Nobel de Medicina o Fisiología para Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por comprender cómo se mantiene bajo control el sistema inmunitario sin atacar a los órganos

Recibimos esta noticia con muchísima alegría dentro de toda la disciplina de la inmunología y especialmente la Sociedad Española de Inmunología. Lo que básicamente refleja el galardón es que Shimon Sakaguchi describió las células T reguladoras y tanto Brunkow como Ramsdell ahondaron en los mecanismos que permiten que estas células T impidan la capacidad autorreactiva en nuestro organismo. Este descubrimiento de las células T reguladoras lo que establece es que nuestro organismo tiene un mecanismo para, de algún modo, controlar antígenos que son propios y antígenos que son foráneos, y que son los que el sistema inmunitario tiene que detectar para responder a ellos. Son estas células T reguladoras las que dictan el balance entre células que generan una respuesta inmunitaria o no, y proporcionan un mecanismo de control adicional de nuestro organismo. De hecho, durante muchos años en la investigación del cáncer se ha intentado modificar estas células T reguladoras porque en el momento en que se encuentran en los tumores se ha visto que nuestras defensas, nuestras células T que reconocen antígenos, no funcionan de manera correcta. Más allá de su utilidad en la investigación de lupus, psoriasis y otras enfermedades autoinmunes, en tumores sólidos tienen una importancia vital porque su eliminación es responsable de que la inmunoterapia vuelva a funcionar.  

Un año más, el Nobel vuelve a destacar avances en inmunología, lo que pone de manifiesto la importancia central que tiene la inmunología en la medicina actual, tanto para entender la enfermedad como para desarrollar nuevas terapias que mejoran la vida de millones de personas.   

Este año premia un descubrimiento que cambió la forma en que entendemos las defensas del cuerpo. Los investigadores Brunkow, Ramsdell y Sakaguchi demostraron cómo ciertas células del sistema inmunitario —los llamados linfocitos T reguladores— evitan que nuestro propio organismo se ataque a sí mismo. Gracias a este hallazgo hoy comprendemos mucho mejor las enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1 o la esclerosis múltiple, y también se han abierto nuevas estrategias para tratar el cáncer, los trasplantes o la inflamación crónica. 

Los descubrimientos de Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi permitieron establecer el concepto de tolerancia periférica, un mecanismo de control inmunitario que permite evitar la respuesta inmunitaria frente a nuestro organismo (autoinmunidad). Hasta los años noventa, se pensaba que la tolerancia inmunológica dependía casi exclusivamente de mecanismos centrales en el timo, donde los linfocitos autorreactivos son eliminados por selección negativa. Sin embargo, Sakaguchi demostró la existencia de un sistema adicional de control periférico basado en linfocitos T reguladores (Treg) CD4+ CD25+ que inhibían la respuesta inmunitaria, evitando la autoinmunidad. Las investigaciones posteriores de Brunkow y Ramsdell permitieron identificar el gen FoxP3 como un regulador esencial del desarrollo y función de las Treg. Demostraron que las mutaciones en FoxP3, que eliminaban las Treg, resultaban en enfermedades autoinmunes en ratón y también en humano (síndrome de inmunodesregulación-poliendocrinopatía-enteropatía ligada a X, IPEX). 

El incremento en Treg permite luchar contra la autoinmunidad y el rechazo de trasplantes, mientras que la reducción de Treg permite mejorar la inmunoterapia del cáncer. Los descubrimientos de Sakaguchi, Brunkow y Ramsdell han resuelto una cuestión fundamental de la inmunología básica: cómo el sistema inmunitario mantiene el delicado equilibrio entre defender al organismo frente a las infecciones y evitar el ataque a sus propios tejidos. Sus hallazgos inauguraron un nuevo campo de investigación en inmunorregulación y abrieron el camino a estrategias terapéuticas dirigidas a modular la respuesta inmunitaria”. 

La aportación de Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi ha sido fundamental para entender los mecanismos de tolerancia inmunológica periférica, lo que han transformado nuestra comprensión del equilibrio entre inmunidad y autotolerancia. Sus investigaciones permitieron identificar el papel central del gen FOXP3 como regulador clave de las células T reguladoras (Treg), y demostraron el papel esencial de este linaje celular para modular las respuestas inmunitarias. Estos hallazgos establecen además las bases conceptuales y experimentales para el desarrollo de estrategias inmunomoduladoras dirigidas a restaurar la tolerancia en enfermedades autoinmunes, reducir el rechazo de trasplantes y modular la respuesta antitumoral en cáncer.

El Nobel de Medicina 2025 otorgado a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi reconoce un hito en el campo de la inmunología –un descubrimiento que contribuye a explicar cómo el sistema inmunitario aprende a tolerar lo 'propio' sin destruirlo. Gracias a su trabajo sobre la tolerancia inmunitaria periférica y las células T reguladoras —guardianas de parte del equilibrio inmunológico— hoy es posible imaginar trasplantes sin rechazo, ni necesidad de inmunosupresión crónica con fármacos. Estos fármacos, necesarios a día de hoy, no eliminan la posibilidad del rechazo del injerto, ni la pérdida progresiva de su función y se asocian a efectos secundarios importantes. Sus hallazgos abren la puerta a una nueva forma de evitar el rechazo mediante terapias celulares. No obstante, queda por determinar si esta vía consigue lo que podríamos denominar 'armonía inmunológica', es decir, una combinación de la tolerancia a un trasplante con respuestas inmunes normales ante procesos infecciosos o tumorales, o si sólo representa una forma más sofisticada de inmunosupresión con menos efectos indeseables.

Las células T reguladoras (Treg) suprimen la respuesta inmunológica y son necesarias para que no tengamos enfermedades autoinmunes y que los trasplantes de órganos no sean rechazados. La existencia de estas células las describió por primera vez Richard Gershon en la Universidad de Yale en 1972. Sin embargo, no pudo identificarlas y tras su muerte en 1983, las células T supresoras estuvieron el cajón del olvido, hasta que, en 1995, Shimon Shakaguchi describió el receptor de la interleucina 2 (CD25) como el ‘carné de identidad’ de las células T reguladoras. Han pasado 30 años del descubrimiento de Sakaguchi y las células T reguladoras se usan como terapia celular para tartar varias enfermedades de base inmunológica.  

El Premio Nobel de Medicina 2025 ha sido para Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por sus descubrimientos sobre la tolerancia inmunológica periférica. En mi opinión, un acierto total: reconocer un avance que permite comprender los mecanismos fundamentales del sistema inmunológico y su impacto en el desarrollo de nuevas terapias.  

Los premiados han desvelado cómo unas células, los linfocitos T reguladores, mantienen el equilibrio inmunitario, evitando que el organismo ataque a sus propios tejidos. Estos hallazgos han sido clave en el desarrollo de inmunoterapias para el cáncer y las enfermedades autoinmunes, que afectan a un porcentaje significativo de la población. Identificar cómo las células T reguladoras actúan como “guardianes” del organismo abre la puerta a terapias más precisas y menos invasivas.  

Es un ejemplo de cómo la ciencia básica, a veces invisible para el gran público, puede traducirse en avances concretos que mejoran la salud de millones de personas. Un recordatorio de que la investigación fundamental es la semilla de los tratamientos que salvarán vidas mañana. 

La noticia es una más que pone de relevancia el papel de la inmunología en los avances de la Medicina (2018: checkpoint inhibitors; 2023: vacunas mRNA; 2025: tolerancia periférica).  El premio 2025 reconoce la importancia de los mecanismos de tolerancia inmunitaria para el control y homeostasis de la respuesta inmunitaria. Tan importante como que los mecanismos efectores sean eficientes es el hecho de que la respuesta tenga mecanismos de control. En ello es fundamental la tolerancia inmunitaria periférica por lo que conceden el premio. Y en esta tolerancia son esenciales las células Treg (T reguladoras) descritas en 1995 por primera vez por Simon Sakaguchi y que las caracterizó fenotípicamente e in vitro con sus funciones. Al tiempo, los otros premiados avanzaron en la caracterización de los mecanismos de tolerancia periférica en torno a estas células con los modelos murinos del ratón scurfy y de la enfermedad humana IPEX (inmunodisregulación con poliendocrinopatía autoinmune ligado al cromosoma X). 

Todos estos trabajos han permitido conocer mejor el papel de los mecanismos de tolerancia inmunitaria a nivel periférico, de los tejidos, y no solo en órganos linfoides primarios (como médula ósea y timo). De hecho, estos mecanismos periféricos son más importantes porque ocurren durante toda la vida en una respuesta inmunitaria sumamente plástica y que se debe regular para mantener la homeostasis. Fallos en ellos inducen enfermedades autoinmunes entre otras. Además, su inducción y manipulación se puede convertir en una excelente herramienta terapéutica no sólo en enfermedades autoinmunes, sino en otras enfermedades inmunomediadas y en el campo del trasplante.

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska ha decidido otorgar el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por sus descubrimientos sobre los linfocitos T reguladores (Treg) y su importancia en mecanismos de tolerancia del sistema inmunitario. 

Nuestro sistema inmunitario nos protege frente a infecciones y tumores. Sin embargo, si se activa de manera descontrolada, puede causar enfermedades autoinmunes e inflamación crónica. 

Por eso es muy importante que, una vez iniciada una respuesta inmunitaria, esta se controle y se detenga a tiempo, para evitar que el propio sistema inmunitario dañe los tejidos sanos. 

En este proceso de ‘apagado’ de la inflamación, los linfocitos T reguladores (Treg) desempeñan un papel esencial: frenan la respuesta inflamatoria apagando a otras células inmunes, previniendo el daño en los tejidos y evitando la inflamación crónica. Este premio Nobel destaca lo importantes que son los linfocitos T reguladores para mantener nuestro sistema inmunitario a raya y proteger nuestra salud.

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 reconoce un descubrimiento absolutamente esencial para la inmunología moderna: la identificación y caracterización de las células T reguladoras (Tregs) y su papel en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica periférica. Shimon Sakaguchi fue el primero en describir los linfocitos T CD4⁺ que tenían una función supresora clave, evitando que el sistema inmunitario atacara los tejidos propios. Posteriormente, los trabajos de Fred Ramsdell y Mary E. Brunkow identificaron el factor de transcripción maestro que define la identidad y función de estas células, el FOXP3, siendo mutaciones en este gen responsables de enfermedades autoinmunes graves como el síndrome IPEX. 

Este hallazgo ha revolucionado nuestra comprensión de cómo el sistema inmune mantiene el equilibrio entre defensa y tolerancia. Gracias a las Tregs, el cuerpo puede prevenir respuestas autoinmunes, controlar la inflamación crónica y regular la respuesta a antígenos inocuos de la microbiota o alérgenos. Su disfunción se ha relacionado con múltiples enfermedades autoinmunes, cardiovasculares, metabólicas y neurodegenerativas. 

Además, este conocimiento tiene implicaciones clínicas directas. En cáncer, por ejemplo, la presencia de Tregs puede suprimir la respuesta antitumoral, lo que ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas para modular su actividad. Por otro lado, los tratamientos con inmunoterapia, como los inhibidores de puntos de control inmunitarios (checkpoint inhibitors), pueden romper esta tolerancia periférica y desencadenar efectos adversos inmunorrelacionados (irAEs), afectando múltiples órganos. Así, este Nobel pone de relieve no solo un avance fundamental en biología básica, sino también un eje central en la medicina de precisión e inmunoterapia moderna. 

Nos parece un enorme y adecuado acierto la nominación de Shimon Sakaguchi entre los reconocidos por el Premio Nobel, por sus trabajos y contribución a comprender cómo funciona el sistema inmune. El doctor Sakaguchi es conocido entre los inmunólogos como el ‘padre de las células reguladoras´. Él nos ha ayudado a comprender adecuadamente que el sistema inmune tiene una serie de recursos para controlar la activación necesaria para defendernos de ataques nocivos (como el cáncer y las infecciones de todo tipo). Fue uno de los primeros descubrimientos de estos mecanismos de control. Además, Sakaguchi ha realizado un esfuerzo importante en compartir sus descubrimientos y entrenar a científicos en esta fascinante área de la inmunología.

Todos los esfuerzos de quienes trabajan en el tema de los trasplantes van dirigidos, por una parte, a aumentar el número de donantes de órganos y, por otra, a mejorar la tolerancia del órgano trasplantado por parte del organismo del receptor usando los fármacos menos tóxicos posibles o bien logrando el desiderátum de no necesitar inmunosupresión: la inmunotolerancia. Son muchas las pautas que se están intentando desarrollar en este momento para lograrlo, algunas exitosas en nuestro país para distintos trasplantes. Por todo ello, que la Academia Sueca haya dedicado el Nobel de este año a este tema, de gran importancia y actualidad, me parece un gran acierto. 

Los premiados identificaron las células T reguladoras (Tregs), los 'guardias de seguridad’ del sistema inmunitario que evitan que las células inmunes ataquen nuestros propios tejidos. [A continuación, hitos relacionados con sus hallazgos]: 

• Descubrimiento de Sakaguchi (1995): fue el primero en identificar una clase desconocida de células inmunes que protegen frente a enfermedades autoinmunes, desafiando la creencia predominante de que la tolerancia inmune solo se producía en el timo. 

• Descubrimiento de Brunkow y Ramsdell (2001): descubrieron el gen Foxp3 al estudiar ratones con susceptibilidad a enfermedades autoinmunes, y demostraron que mutaciones en su homólogo humano causan el síndrome IPEX, una grave enfermedad autoinmune. 

• Conexión entre ellos (2003): Sakaguchi integró ambos hallazgos demostrando que el gen Foxp3 controla el desarrollo de las células T reguladoras. 

• Conexión con trabajos previos (Nobel de Medicina 1960): Peter Medawar y Frank Macfarlane Burnet fueron premiados por el descubrimiento de la tolerancia inmunológica central (cómo el sistema inmune puede tolerar antígenos propios o trasplantados). 

• Estudio de las enfermedades genéticas que afectan al sistema inmunitario: las inmunodeficiencias primarias. Las IDPs suponen casi el 10 % de las enfermedades genéticas conocidas. Con el añadido de son de las pocas enfermedades genéticas que se pueden curar, básicamente de dos maneras; la más extendida el trasplante de medula ósea (ya reconocido con un Nobel) y la terapia génica, que originalmente se desarrolló para un grupo especialmente grave de defectos del sistema inmunitario, la inmunodeficiencia severa combinada (SCID). Trabajo desarrollado por el Grupo de Alain Fischer dels Hospital Necker de París. 

• El Premio Nobel de 2018 a James P. Allison por el descubrimiento de la molécula CTLA-4: Está molécula, el primer Check-point inhibitor, es un elemento esencial del funcionamiento de las células T reguladoras, y ha permitido revolucionar la inmunoterapia del cáncer. Es decir, que el impacto del descubrimiento de las Treg ya ha permitido salvar miles de vidas de pacientes oncológicos. 

Sus descubrimientos han sido decisivos para entender cómo funciona el sistema inmunitario y por qué solo algunos de nosotros desarrollamos enfermedades autoinmunes. Su trabajo ha inaugurado el campo de investigación sobre la tolerancia inmune periférica, impulsado el desarrollo de nuevos tratamientos para el cáncer y las enfermedades autoinmunes; abierto posibilidades para trasplantes de órganos más exitosos y duraderos; y dado lugar a terapias actualmente en ensayos clínicos. 

Siendo honestos, el impacto del Trabajo de Sakaguchi es muy superior al del de sus compañeros del premio, pero ser americano siempre pesa, y tal vez sea una ayuda moral al sistema de ciencia de los USA, acosado en este último año.

La academia ha concedido el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2025 a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por sus aportes fundamentales para al entendimiento de los mecanismos de tolerancia inmunitaria periférica. Sus hallazgos han resultado determinantes para profundizar en la comprensión del funcionamiento del sistema inmunitario, responsable de proteger al organismo frente a agentes patogénicos externos y células transformadas, al tiempo que preserva la homeostasis y la integridad de los tejidos propios. 

El mantenimiento de este equilibrio inmunológico depende de la capacidad del sistema para discriminar antígenos propios y no propios, generando tolerancia hacia los primeros y respuestas efectivas frente a los segundos cuando representan una amenaza potencial. La ruptura de este equilibrio puede derivar en una pérdida de tolerancia inmunológica, condición subyacente en diversas enfermedades autoinmunes. 

Las investigaciones de los galardonados han demostrado que la tolerancia inmunitaria no se limita a los procesos de selección negativa que ocurren durante la maduración de los linfocitos en el timo (tolerancia central), sino que también existen mecanismos de tolerancia periférica que desempeñan un papel crucial en la regulación de las respuestas inmunes. Entre estos mecanismos destacan las células T reguladoras (Treg), cuya función es esencial para suprimir respuestas autoinmunes y mantener la autotolerancia. 

Estos descubrimientos han modificado de manera sustancial el paradigma clásico de la inmunología, ampliando el marco conceptual sobre los mecanismos que sustentan la tolerancia inmunitaria. Asimismo, abren nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias inmunomoduladoras dirigidas al tratamiento de patologías autoinmunes, neoplásicas y en el ámbito de los trasplantes, donde la manipulación controlada de la tolerancia podría tener un impacto clínico significativo. 

Los descubrimientos de Shimon Sakaguchi, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, revolucionaron nuestra comprensión de la tolerancia inmunológica. Sus trabajos demostraron que un subtipo específico de linfocitos, las células T reguladoras (Tregs), actúa como un sistema de freno para evitar que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos. La identificación del gen FOXP3, esencial para el desarrollo y función de estas células, permitió explicar por qué ciertas mutaciones provocan graves enfermedades autoinmunes en humanos. Este hallazgo no solo supuso un cambio de paradigma en inmunología básica, sino que abrió el camino a nuevas estrategias terapéuticas en autoinmunidad, trasplantes, cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas.  

El reconocimiento me parece muy acertado: premia una investigación que conecta la ciencia fundamental con aplicaciones clínicas de enorme relevancia, y que ha marcado la manera en que hoy entendemos y tratamos la regulación de la respuesta inmune. 

La concesión del premio Nobel a los estudios sobre las células T reguladoras (Tregs) y la tolerancia periférica supone un reconocimiento muy esperado en el campo de la inmunología.

Estas células desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria y el respeto de lo propio por parte del sistema inmunitario, evitando que este ataque los propios tejidos y contribuyendo al equilibrio entre defensa y autorregulación.

Su estudio ha sido decisivo para comprender mejor no solo las enfermedades autoinmunes, sino también los mecanismos de evasión inmunitaria en el cáncer y los procesos que permiten la aceptación de trasplantes. Gracias a estos descubrimientos, se han abierto en los últimos años nuevas oportunidades para desarrollar terapias inmunomoduladoras más específicas y seguras, con un impacto directo en la mejora de la salud humana.

Es un día muy importante para la Inmunología y ya llevábamos años esperando este momento. Erróneamente se pensaba que el sistema inmunitario era un mero sistema de defensa externo, que detectaba patógenos y rechazaba trasplantes incompatibles. Este modelo cambió, el sistema inmunitario es un sistema de control interno, de vigilancia, y detecta señales de peligro, hace inmunovigilancia de células deñadas, envejecidas o tumorales, participa en la reparación de heridas, detecta patógenos y órganos trasplantados, pero también tenemos células que regulan que todo el proceso no se descontrole, las células T reguladoras, que, de forma activa, controlan que no haya una activación autorreactiva frente a nuestros propios órganos y tejidos. Nos protegen de desarrollar enfermedades autoinmunitarias y lo hacen parando a otras células para que no se activen de forma descontrolada. 

Estas células y un factor que las define el foxp3, son las células T reguladoras. El doctor Sakaguchi identificó a unas células con capacidad reguladora. Unos años más tarde, los doctores Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, en un modelo de ratón que desarrollaba autoinmunidad, encontraron un gen mutado responsable de lo que le pasaba al ratón, el foxp3.  Unos años más tarde, se cerró el círculo, las células T reguladoras expresaban foxp3 y, si está mutado, no funcionan. Estas células se originan en dos sitios: directamente del timo o en la periferia.

La mutación del foxp3 condiciona un síndrome raro asociado al cromosoma X que afecta a varones, que se denomina síndrome IPEX (siglas de inmunodesregulación, poliendocrinopatía y enteropatía, asociado al cromosoma X). Los niños afectados suelen tener manifestaciones muy pronto de autoinmunidad y afectación de muchas glándulas endocrinas.   

El conocimiento de este nuevo tipo celular ha sido muy importante para la Inmunología y a sus potenciales aplicaciones. Por una parte, podemos activar estas células para que ayuden a controlar mejor la autoinmunidad o el rechazo de trasplantes, y por otra, podemos inhibirlas para incrementar respuestas (antitumorales). Estos investigadores han permitido abrir un nuevo camino de conocimiento del sistema inmunitario, así como diversas posibles terapias.