Primeros resultados sobre los bebés nacidos con una tecnología pionera que reduce el riesgo de enfermedades mitocondriales

En 2016, John Zhang, un médico especialista de una clínica de reproducción asistida en Nueva York, llamada el “centro de fertilidad de la nueva esperanza” (New Hope Fertility Center) cruzó la frontera con México para realizar un procedimiento que estaba prohibido en EE. UU. y que no estaba todavía regulado en México. Una pareja de Jordania había acudido a esta clínica para poder tener descendencia viable. La pareja ya había tenido dos hijos, que habían fallecido debido al síndrome de Leigh, una de las diversas enfermedades mitocondriales, habitualmente devastadoras y sin tratamiento. Las mitocondrias (nuestras fábricas de energía) se heredan generalmente de la madre, del óvulo. La madre tenía aproximadamente un 25 % de sus mitocondrias afectadas, y estas eran las que había transmitido a sus dos hijos fallecidos.  

El Dr. Zhang no utilizó el procedimiento aprobado de forma pionera en el Reino Unido, por la religión musulmana de esta pareja, que se oponía a la destrucción de embriones humanos. En su lugar optó por extraer el núcleo del óvulo de la madre (en realidad la placa metafásica, una división nuclear no completada, que es el estadio en el cual están todos los óvulos listos para ser fecundados) y lo trasladó al óvulo de otra mujer (con mitocondrias sanas), al que previamente también le había retirado su propio núcleo. Una vez transferido el núcleo de la madre al óvulo de la segunda mujer, utilizó este óvulo resultante para realizar una fecundación in vitro con esperma del padre y así obtener embriones. El Dr. Zhang creó cinco embriones de esta manera de los que solamente uno se desarrolló con normalidad, fue implantado en el útero de la madre y dio lugar al nacimiento de un bebé sano. Fue el primer recién nacido obtenido por la “técnica de los tres padres”: dos madres y un padre. 

En el Reino Unido la autoridad británica para la fertilización humana y embriología (HFEA) había aprobado en 2015 otro procedimiento, técnicamente distinto, pero también llamado la “técnica de los tres padres” para solucionar los problemas relacionados con las enfermedades mitocondriales. En este caso, el esperma del padre se usa para fertilizar (mediante inyección intracitoplasmática de espermatozoides, ICSI) dos óvulos, el de la madre portadora de las mitocondrias afectadas y el de otra mujer con sus mitocondrias sanas. Tras iniciarse la fecundación, los dos pronúcleos (paterno y materno) que aparecen de forma transitoria están conminados a fusionarse y a formar el primer núcleo del cigoto. Antes de que esto suceda los investigadores pueden extraer los dos pronúcleos de la fecundación in vitro entre el óvulo de la madre y el esperma del padre y traspasarlos al óvulo de la mujer fecundada por el mismo esperma del padre, al que previamente se le habrán eliminado sus pronúcleos. El resultado final es que el óvulo con las mitocondrias sanas de la mujer acoge a los dos pronúcleos de la pareja, cuyo bebé nacerá sin la enfermedad genética mitocondrial y será genéticamente de los dos, del padre y de la madre. Las mitocondrias sanas provendrán de la mujer donante). En este procedimiento, metodológicamente algo más agresivo que el anterior, pero menos arriesgado, se destruye un embrión para crear otro, algo que la pareja musulmana que asistió el Dr. Zhang consideraba inaceptable. El primer bebé en el Reino Unido obtenido por el procedimiento británico autorizado de los tres padres nació en 2023.  

Diez años después [de la aprobación de esta técnica en Reino Unido], un equipo de médicos e investigadores británicos y australianos publica esta semana en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine (NEJM) los resultados de aplicar la técnica británica de “tres padres” sobre 22 mujeres portadoras de mutaciones patogénicas en sus mitocondrias (y, por ello, con elevado riesgo de que sus hijos nazcan con esas enfermedades incurables). De las 22 mujeres tratadas solamente 8 dieron a luz (36 %) y todavía reportan un embarazo más en progreso. Los ocho bebés nacidos están sanos, sin signos o con valores muy bajos de mitocondrias afectadas, que no son suficientes para generar la enfermedad. Hasta el momento los ocho niños están bien. Solamente un par de ellos desarrolló algún problema clínico menor, en principio no relacionado con el procedimiento, que se resolvió con tratamiento o espontáneamente.  

Adicionalmente, los investigadores aplicaron una segunda técnica (test genético de preimplantación, PGT en sus siglas en inglés) a mujeres que presentaban heteroplasmia (mezcla de mitocondrias sanas y afectadas) para evaluar el porcentaje de mitocondrias afectadas en bebés obtenidos por fecundación in vitro y seleccionar aquellos con valores menores de mitocondrias afectadas. En este caso obtuvieron 16 embarazos de 39 mujeres (41 %) con el resultado de 18 bebés nacidos con un porcentaje de mitocondrias afectadas menor del 7 %.   

En España, nuestra Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre técnicas de reproducción humana asistida, no se refiere explícitamente a esta técnica (que no existía cuando se aprobó esta legislación) por lo que sensu stricto el procedimiento no estaría expresamente prohibido ni explícitamente autorizado en nuestro país. Esencialmente no está regulado. Las dudas legales y éticas que subsisten han impedido, hasta el momento, que la técnica de los tres padres se aplique en España.  

Sin embargo, este nuevo estudio demuestra que la técnica tiene un porcentaje de éxito notable (36 %) que bien podría ser ofrecido a parejas en las que la madre es portadora de mitocondrias afectadas para poder tener descendencia libre de las terribles enfermedades mitocondriales. Personalmente creo que deberíamos permitir esta técnica en nuestro país en aquellas clínicas de reproducción asistida que tuvieran la formación adecuada en esta sofisticada metodología de intervención embrionaria

Como centro pionero en terapias de sustitución mitocondrial (MRT), Embryotools acoge con satisfacción la reciente publicación de Hyslop et al. en The New England Journal of Medicine, en la que se informan los resultados de la transferencia pronuclear (PNT) para prevenir la transmisión de enfermedades del ADN mitocondrial (ADNmt). El estudio informa del nacimiento de ocho bebés, cuatro niñas y cuatro niños, entre ellos un par de gemelos idénticos, nacidos de siete mujeres con alto riesgo de transmitir trastornos graves del ADNmt. Es importante destacar que todos los bebés están sanos y no muestran signos de enfermedad mitocondrial. Sin embargo, la detección de heteroplasmia postnatal de ADNmt de bajo nivel (reversión) en 3 de los 8 bebés (5 %-16 %) merece una discusión especial. 

Debido a la normativa del Reino Unido que prohíbe realizar pruebas de heteroplasmia en embriones, no se pudo determinar el momento exacto en que se produjo esta reversión. Su análisis se basó en embriones bloqueados y muestras de sangre de los recién nacidos, lo que limita la interpretación. Por el contrario, nuestro reciente ensayo piloto con transferencia materna de husos (MST), una forma de terapia de reemplazo mitocondrial (MRT) en la que la sustitución mitocondrial se produce en el ovocito antes de la fecundación, en pacientes infértiles, dio lugar a siete nacidos vivos, dos de los cuales también mostraron reversión, una frecuencia comparable.  

Sin embargo, nuestro enfoque incluyó la evaluación directa de la heteroplasmia en blastocistos y, de forma longitudinal, en múltiples tejidos, incluido el líquido amniótico. Esto nos permitió definir con precisión que la reversión se produjo entre la fase de blastocisto y la mitad del embarazo (~15 semanas), lo que refuerza la importancia de las pruebas prenatales para detectar la reversión de forma temprana y orientar la toma de decisiones clínicas. En nuestro estudio, todos los bebés también están sanos y se les ha realizado un seguimiento que no ha revelado ningún evento adverso. 

Este fenómeno, la «reversión» del ADNmt, se ha descrito anteriormente en células humanas in vitro, pero no en niños derivados de MRT. Los niveles mínimos de transferencia de ADNmt materno pueden aumentar considerablemente, lo que podría comprometer la eficacia de las MRT para prevenir enfermedades mitocondriales. Los mecanismos biológicos que subyacen a esta amplificación selectiva siguen sin estar claros, pero parecen producirse en las primeras etapas del desarrollo, por lo que podrían detectarse mediante pruebas prenatales. Cabe señalar que el impacto de la reversión del ADNmt en los tratamientos de infertilidad es probablemente menos preocupante, ya que el ADNmt materno en estos casos no porta mutaciones patógenas. Además, con una adecuación adecuada de los haplotipos de ADNmt entre la madre y la donante, las consecuencias biológicas de la heteroplasmia de bajo nivel podrían minimizarse aún más o incluso llegar a ser clínicamente irrelevantes. 

Actualmente, solo el Reino Unido y Australia han regulado el uso de la MRT para prevenir la transmisión de mutaciones del ADN mitocondrial. Creemos que otros países deberían adoptar modelos normativos similares. En particular, la MRT también debería contemplarse para el tratamiento de la infertilidad. La infertilidad es una enfermedad reconocida por la OMS, y la MRT puede ofrecer un vínculo genético con la madre a pacientes que, de otro modo, dependerían de la donación de óvulos. Esta justificación se ajusta a los principios éticos que sustentan la MRT para la prevención de enfermedades. Como grupo pionero en esta tecnología, España debería liderar la regulación de estas aplicaciones para garantizar la seguridad de los pacientes y evitar el turismo reproductivo a países donde estas técnicas pueden ofrecerse sin la supervisión adecuada. 

A la luz de estas conclusiones, reafirmamos la urgente necesidad de seguir realizando estudios bien regulados, más amplios y a largo plazo para evaluar plenamente la seguridad, la eficacia y las implicaciones clínicas de las TRM. Es esencial que se sigan investigando bajo una supervisión adecuada para garantizar el desarrollo responsable de estas tecnologías, mejorar el asesoramiento genético y apoyar la toma de decisiones informadas tanto por parte de los pacientes como de los médicos. 

También abogamos por una evolución normativa reflexiva que defienda la autonomía de los pacientes, la excelencia científica y el principio de justicia reproductiva.

Un equipo de la Universidad de Newcastle (Reino Unido), liderado por la Dra. Louise A. Hyslop, ha publicado en The New England Journal of Medicine los primeros resultados clínicos del uso de la donación mitocondrial para prevenir la transmisión de enfermedades mitocondriales hereditarias. Gracias a esta técnica, ya han nacido ocho bebés, marcando un hito en la medicina reproductiva. 

Cada año, cerca de 1 de cada 5.000 bebés nace con mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt), que pueden provocar enfermedades devastadoras al afectar órganos que requieren mucha energía, como el cerebro, el corazón y los músculos. Estas enfermedades, transmitidas exclusivamente por vía materna, son muchas veces letales y, hasta ahora, no tenían cura. 

La técnica utilizada, conocida como transferencia pronuclear —legal en el Reino Unido desde 2015—, consiste en extraer los pronúcleos del óvulo fecundado de la madre portadora y transferirlos a un óvulo donado con mitocondrias sanas, al que previamente se le ha retirado su núcleo. Esto permite que el embrión conserve el ADN nuclear de los padres, pero con mitocondrias funcionales de la donante. 

Los resultados son alentadores: en seis de los ocho bebés nacidos, se logró reducir en más del 95 % la presencia de variantes patógenas del ADNmt; en los otros dos, la reducción fue del 77 % al 88 %. Esto demuestra que la técnica es efectiva para disminuir la transmisión de estas graves enfermedades hereditarias. 

No obstante, el estudio también plantea interrogantes éticos y científicos. La combinación de ADN nuclear y mitocondrial de distintas personas podría tener efectos a largo plazo aún desconocidos. Por ello, los investigadores subrayan la necesidad de realizar un seguimiento riguroso de estos niños, que en este caso se extenderá hasta los cinco años de edad. Además, insisten en que este procedimiento solo debe aplicarse cuando no existan otras alternativas reproductivas viables. 

Este avance representa una nueva esperanza para muchas familias afectadas por enfermedades mitocondriales. Sin embargo, también exige cautela, transparencia y un debate ético amplio sobre los límites y responsabilidades de la medicina genética

Las enfermedades mitocondriales son un conjunto de trastornos metabólicos crónicos que pueden ser fatales. Estas enfermedades son ocasionadas por mutaciones en el material genético humano, el cual consiste de ADN nuclear y ADN mitocondrial. En particular, los trastornos metabólicos ocasionados por mutaciones en el ADN mitocondrial, los cuales afectan a una en cinco mil personas, son de herencia materna y actualmente no tienen cura. En los últimos años, ha habido grandes avances en el desarrollo de estrategias para el tratamiento o prevención de trastornos genéticos ocasionados por mutaciones en el ADN nuclear. En contraste, estrategias similares para enfermedades causadas por alteraciones del ADN mitocondrial han permanecido poco estudiadas. 

Con el objetivo de establecer una estrategia preventiva para enfermedades metabólicas ocasionadas por mutaciones del ADN mitocondrial, los autores de este par de estudios publicados en el New Journal England of Medicine desarrollaron un programa integrado de pruebas genéticas preimplantacionales y transferencias pronucleares (PGT y PNT por sus siglas en inglés, preimplanation genetic testing y pronuclear transfer, respectivamente). En este programa, pacientes mujeres portadoras de mutaciones mitocondriales se sometieron a PGT con el fin de identificar embriones con bajos niveles de alteraciones genéticas. En los casos en los que un embrión con dichas características fue identificado, este fue implantado en la paciente y el curso del embarazo fue monitoreado. Además, en casos en los que no fue posible identificar embriones con bajos niveles de alteraciones genéticas, las pacientes se sometieron a PNT, un procedimiento en el que ADN mitocondrial sin mutaciones es obtenido a través de una donante.  

De manera alentadora, a través de este programa integrado de PGT y PNT, al tiempo de publicación, los autores ya han logrado demostrar una reducción significativa en la transmisión materna de mutaciones mitocondriales en ocho casos. Asimismo, los niños nacidos de estos casos han mostrado un desarrollo normal.  

En conclusión, este estudio representa un gran avance en el campo de la genética médica. Entendiendo las limitaciones actuales para la edición genética mitocondrial, la cual permitiría corregir alteraciones genéticas en diferentes contextos, los autores optaron por explorar un procedimiento que corta el problema de raíz, a través de la prevención de la transmisión del material genético mutado. Además, este par de estudios demuestra beneficios clínicos en niños que, sin el programa integrado de PGT y PNT, probablemente hubieran nacido con mutaciones genéticas debilitadoras o fatales. Será emocionante ver si los beneficios se mantienen a lo largo del tiempo, y será fundamental seguir desarrollando este proceso integrado para aumentar sus tasas de éxito. 

Me alegra ver que por fin se han publicado los primeros resultados del grupo de la Universidad de Newcastle, tras obtener la licencia de la HFEA en 2017, y que los ocho niños nacidos gracias a esta técnica gozan de buena salud. Sin embargo, aunque los resultados demuestran que la técnica es viable y puede conducir a una reducción sustancial de la carga mutacional en los niños nacidos, también ponen de manifiesto que debemos actuar con mucha cautela.  

En línea con investigaciones anteriores del grupo de Nuno Costa-Borges esta investigación confirma la posibilidad de reversión (lo que significa que, aunque solo hay una pequeña fracción del ADN mitocondrial (ADNmt) de la madre prevista en el embrión, esta fracción a veces aumenta sustancialmente a medida que se desarrolla el feto), lo que aún podría dar lugar a enfermedades mitocondriales en los niños resultantes. Afortunadamente, las investigaciones preliminares indican que, aunque la carga mutacional parece aumentar entre la fase embrionaria y el nacimiento, parece mantenerse estable después del nacimiento.  

Estos resultados son muy importantes, ya que existía mucha incertidumbre sobre la seguridad de la MRT [terapia de reemplazo mitocondrial, por sus siglas en inglés]. Dado el carácter experimental de la MRT, era prudente utilizar PGT [test genético preimplantacional, por sus siglas en inglés] siempre que fuera posible y reservar la MRT para los casos en los que el PGT no ofrecía una solución. Será interesante disponer de más datos en el futuro sobre si la reversión es más frecuente en la TRM o en el PGT, para poder seleccionar el procedimiento más seguro.  

Aunque los niveles de heteroplasmia son limitados en este estudio, sí muestran que la reversión es un peligro real para la descendencia, lo que puede tener graves consecuencias para la salud. De ello se desprenden al menos tres conclusiones.  

En primer lugar, las personas que participen en este y en futuros ensayos clínicos deberán recibir un asesoramiento exhaustivo sobre el hecho de que no se trata de un tratamiento que elimine el riesgo, sino que lo reduce. 

En segundo lugar, necesitamos más investigación sobre los mecanismos que desencadenan la reversión, para poder prevenirla antes de que esta técnica se implemente en la atención rutinaria; y necesitamos investigación de seguimiento en los niños nacidos después de la MRT.  

En tercer lugar, es importante tener en cuenta que, al enmarcar esto como una estrategia de reducción del riesgo, estamos ignorando la posibilidad de concebir mediante un procedimiento tradicional de donación de óvulos. Si bien la paternidad genética es evidentemente importante para muchas personas, la disyuntiva a la que nos enfrentamos aquí es entre un hijo genéticamente relacionado con un alto riesgo de enfermedad mitocondrial (concepción natural), un hijo genéticamente relacionado con un riesgo reducido de enfermedad mitocondrial (PGT o MRT) y un hijo no genéticamente relacionado con un riesgo casi inexistente de enfermedad mitocondrial (a través de la concepción con donante). Si las personas que habrían optado por la concepción con donante ahora optan por la MRT, se trata en realidad de una tecnología que aumenta el riesgo, en lugar de reducirlo. 

Esta estrategia reduce el riesgo de trastornos mitocondriales en los niños cuando se compara con la reproducción natural de los padres, pero la opción más segura sigue siendo la concepción con donante, que elimina el riesgo de transmitir la enfermedad mitocondrial, en lugar de reducirlo. Aunque el donante desempeña un papel esencial en el nacimiento del niño, atribuirle la condición de progenitor basándose en una pequeña contribución genética parece injustificado. Al mismo tiempo, sería correcto llamarlo «progenitor genético» o «contribuidor genético».  

Aunque el grupo de Nuno Costa-Borges recibió muchas críticas por realizar su ensayo clínico de MRT en personas con repetidos fracasos de FIV, en lugar de en personas con enfermedades mitocondriales, debemos reconocer, en retrospectiva, que, dado el fenómeno de la reversión, su enfoque podría haber sido el más prudente. En su estudio, observaron una reversión en un bebé que pasó de tener menos del 1 % de ADN mitocondrial materno en la fase de blastocisto a entre el 30 % y el 60 % (dependiendo del tipo de tejido) al nacer. Afortunadamente, esto no supuso ningún problema, ya que el ADN mitocondrial materno no era patógeno, pero un nivel similar de reversión podría tener consecuencias devastadoras en un ensayo clínico con mujeres con trastornos mitocondriales, como el que se publica hoy en el NEJM.

El campo de la medicina mitocondrial ha esperado con gran interés los resultados de este estudio. Los sólidos datos describen un verdadero avance para las mujeres con una variante (casi) homoplásmica del ADN mitocondrial (ADNmt) patógeno en cuanto a su capacidad de tener hijos genéticamente relacionados y sanos. El riesgo de que los niños desarrollen la enfermedad tras las pruebas genéticas preimplantacionales es mínimo. Todas las variantes genéticas analizadas requieren una heteroplasmia muy elevada para que se manifieste la enfermedad, o son típicamente homoplásmicas.  

Existe una observación en la literatura de que, en unos pocos casos, se revisa el ADN mutado de la madre. Curiosamente, esto también afecta a una mutación LHON (neuropatía óptica hereditaria de Leber) [Nature 2019, Nature 2016] que es casi siempre homoplásmica en la población y, según datos recientes, tiene una penetrancia baja, inferior al 5 %, para la enfermedad LHON [solo el 5 % de los portadores del gen también desarrollan la enfermedad; nota de la editora]. En este sentido, la selección de portadores de mutaciones para este estudio con cuatro mutaciones LHON no es del todo afortunada. La homoplasmia de las variantes LHON sugiere que pueden ofrecer una ventaja selectiva. Dado que la transferencia mitocondrial no elimina la mutación, existe el riesgo de que esta se transmita a la siguiente generación. Esto suele provocar cambios significativos en la heteroplasmia, a veces en detrimento de los pacientes. Sin embargo, las variantes causantes de enfermedades tienden a tener una presión selectiva.  

Los estudios en humanos no muestran ningún riesgo de incompatibilidad entre el ADN mitocondrial del donante y el ADN nuclear de los padres.  

No existe un cribado neonatal para las mutaciones del ADN mitocondrial. Las mujeres son identificadas como portadoras de la mutación cuando ellas o uno de sus hijos desarrollan la enfermedad. La predicción o la evaluación del riesgo para la siguiente generación es difícil en el caso de las mutaciones del ADN mitocondrial en la madre. Muchos centros de enfermedades mitocondriales colaboran con el grupo de Newcastle para proporcionar información sobre las opciones disponibles allí u ofrecer diagnósticos genéticos preimplantacionales.

El estudio publicado en NEJM es muy importante y representa un avance en la medicina mitocondrial. Hay que recordar que las enfermedades mitocondriales pueden ser devastadoras y causar un sufrimiento considerable a los niños afectados, lo que en ocasiones conduce a una muerte prematura. Las familias se ven profundamente afectadas y el artículo publicado en NEJM describe cómo se puede prevenir el nacimiento de niños afectados mediante la donación mitocondrial. Este procedimiento avanzado no es un tratamiento de la enfermedad, sino una intervención que minimiza la transmisión del ADN mitocondrial mutado de la madre al hijo. Para las familias afectadas, se trata de una opción reproductiva muy importante.  

El artículo describe una serie relativamente pequeña de ocho bebés nacidos tras una donación mitocondrial mediante transferencia pronuclear. El artículo está cuidadosamente elaborado y es de muy alta calidad, pero, como siempre en ciencia, los resultados deben ser confirmados por estudios independientes. Además, los estudios de seguimiento clínico a largo plazo de los bebés nacidos proporcionarán información adicional sobre la seguridad y la eficacia de la donación mitocondrial.  

Antes de que este procedimiento se aplicara a la reproducción humana, hubo un proceso de desarrollo y evaluación muy largo. Ha habido un debate muy constructivo en la comunidad científica, y el Parlamento del Reino Unido aprobó en 2015 una ley que permite la donación mitocondrial.  

La donación mitocondrial mediante el procedimiento de transferencia pronuclear siempre conlleva la transferencia de algunas mitocondrias de la madre y puede transferirse ADN mitocondrial mutante. Los datos presentados en el artículo del NEJM muestran que no se detectó ADN mitocondrial mutante en la sangre de cinco de los niños nacidos. Sin embargo, en tres niños se detectaron niveles bajos de ADN mitocondrial mutante en la sangre. Es poco probable que estos niveles bajos de ADN mitocondrial mutante causen enfermedades mitocondriales, pero se necesitan estudios de seguimiento adicionales. Como señalan los autores, la donación mitocondrial mediante transferencia pronuclear debe considerarse una estrategia de reducción del riesgo. Como siempre, cuando se trata de nuevos procedimientos médicos, es necesario que sean validados por estudios independientes. Además, serán necesarios estudios de seguimiento a largo plazo de los niños nacidos tras una donación mitocondrial.  

Los autores informan de que el ADN mitocondrial transferido no presenta mutaciones y, por lo tanto, es poco probable que el ADN mitocondrial del donante cause enfermedades o afecte al envejecimiento. Durante el envejecimiento normal, el ADN mitocondrial adquiere mutaciones (mutaciones somáticas), por ejemplo, durante la división celular masiva que tiene lugar cuando se forma y se desarrolla el embrión. Estas mutaciones suelen estar presentes en niveles bajos, pero se acumulan hasta alcanzar niveles elevados en un subconjunto de células de muchos tejidos diferentes que envejecen. La donación mitocondrial implica la transferencia de ADNmt sin mutaciones y no hay motivos para creer que el ADNmt del donante vaya a influir adicionalmente en el proceso de envejecimiento. 

En lo que respecta a las mutaciones del ADNmt causantes de enfermedades que están presentes en todas las copias (es decir, mutaciones homoplásmicas del ADNmt), actualmente no existe ninguna alternativa a la donación mitocondrial para prevenir la transmisión del ADNmt mutado de la madre al hijo. Es posible que en el futuro se disponga de métodos alternativos, por ejemplo, la corrección del ADNmt mutado mediante técnicas de edición genética. Actualmente existen algunas terapias farmacológicas prometedoras para las enfermedades mitocondriales, por ejemplo, la terapia con nucleósidos para los trastornos de depleción del ADNmt. Es probable que en un futuro próximo se disponga de más tratamientos, ya que este campo está en rápida evolución

La donación mitocondrial se legalizó en el Reino Unido en 2015 y en Australia en 2022. En el Reino Unido, fue claramente un proceso complejo desarrollar los procesos de aprobación, las vías clínicas y de laboratorio, hacer frente a los retrasos provocados por la covid-19 y acumular resultados suficientes para publicarlos sin vulnerar la privacidad de las familias implicadas. 

Por lo tanto, es muy emocionante ver las primeras publicaciones que describen los resultados de los ocho primeros bebés nacidos en el programa del Reino Unido. Los resultados iniciales demuestran que el enfoque es eficaz para reducir el riesgo de tener un hijo con una enfermedad del ADN mitocondrial en mujeres con alto riesgo. En aproximadamente tres cuartas partes de las parejas que participaron en el método de transferencia pronuclear, se generó al menos un embrión adecuado. Alrededor del 40 % de estas parejas tuvieron un bebé y todos eran sanos y presentaban niveles indetectables o bajos de ADN mitocondrial anormal. Tres bebés tuvieron síntomas a corto plazo que se resolvieron y no parecían estar relacionados con la enfermedad mitocondrial. Hasta la fecha, todos los bebés se desarrollan con normalidad, y el mayor tiene 5 años.  

Los estudios hacen hincapié en que es necesario realizar un seguimiento a más largo plazo y que la eficacia del método podría mejorarse aún más para lograr tasas de embarazo más altas. Demuestran el valor de ofrecer el programa junto con otras opciones reproductivas, como las pruebas genéticas previas a la implantación, que pueden ser eficaces en mujeres con menor riesgo. Considero que estos resultados son muy alentadores y respaldan el desarrollo y el uso continuado de la donación mitocondrial en el Reino Unido y Australia.

Es emocionante ver las primeras pruebas de que la donación mitocondrial puede ser una forma eficaz de aumentar las opciones reproductivas de las personas que corren el riesgo de transmitir trastornos mitocondriales. Estos primeros resultados son alentadores, aunque es importante señalar que no demuestran que la donación mitocondrial esté exenta de riesgos. 

Debe celebrarse la capacidad de la donación mitocondrial para ampliar las opciones reproductivas de algunas mujeres. Sin embargo, es importante que la donación mitocondrial siga considerándose solo una opción entre muchas otras, incluidas vías potencialmente más seguras que eliminan por completo el riesgo del ADN mitocondrial materno, como la fecundación in vitro con óvulos de donante.

Como bióloga reproductiva, me resulta enormemente gratificante que una nueva tecnología de reproducción asistida pueda utilizarse con éxito para que las mujeres con niveles muy elevados de ADN mitocondrial causante de enfermedades puedan tener hijos con un riesgo muy reducido de desarrollar la enfermedad. 

Los resultados son motivo de optimismo. Sin embargo, será esencial seguir investigando para comprender mejor las limitaciones de las tecnologías de donación mitocondrial con el fin de mejorar aún más los resultados del tratamiento. 

En investigaciones previas realizadas en laboratorio, descubrimos que la transferencia de incluso una pequeña cantidad de ADN mitocondrial materno durante el procedimiento de transferencia pronuclear puede aumentar hasta niveles muy elevados en las líneas celulares embrionarias.  

Por esta razón, las tecnologías de donación mitocondrial se consideran tratamientos de reducción del riesgo. Nuestra investigación en curso busca salvar la brecha entre la reducción del riesgo y la prevención de las enfermedades del ADN mitocondrial. 

En el Reino Unido, el tratamiento de donación mitocondrial se realiza dentro de un marco regulatorio estricto bajo una licencia otorgada por la Autoridad de Fertilización Humana y Embriología. Espero que los resultados positivos presentados hoy ayuden a navegar por el complejo sistema regulatorio en Australia.

Estos estudios combinan rigor científico, innovación clínica y una profunda reflexión ética para ilustrar todo el proceso de investigación, desde el laboratorio hasta la cama del paciente. En New England Journal of Medicine, hemos decidido publicar este trabajo en su contexto completo, no solo para destacar los resultados, sino también para sacar a la luz las cuestiones fundamentales que plantea sobre la aplicación de los avances a la atención al paciente. Cuando lo permiten las regulaciones gubernamentales, esta investigación tiene el potencial de prevenir enfermedades hereditarias graves y ofrece a los padres nuevas opciones verdaderamente significativas para sus hijos. Su publicación también nos recuerda que preservar la infraestructura y la integridad de la investigación biomédica en los Estados Unidos y en todo el mundo es esencial si queremos seguir ofreciendo tratamientos tan transformadores a los pacientes.

Estos son los artículos que la comunidad científica llevaba tanto tiempo esperando, ya que describen la experiencia del equipo de Newcastle en la transferencia pronuclear para prevenir la transmisión de enfermedades del ADN mitocondrial, para lo cual obtuvieron la aprobación en 2017. Los artículos describen la experiencia actual en PNT y PGT para prevenir la transmisión de enfermedades del ADNmt. Es positivo presentar una vía de atención reproductiva, aunque no está totalmente completa y algunos de los criterios podrían reevaluarse en función de los datos presentados. La vía de atención comienza con las portadoras de mutaciones del ADNmt. Yo incluiría también a las mujeres que tienen hijos afectados por mutaciones de novo del ADNmt. Esto afecta a alrededor del 25 % de los pacientes con ADNmt. El riesgo de recurrencia es bajo y, por lo general, se ofrece un diagnóstico prenatal para mayor tranquilidad. Además, las mujeres con una carga muy baja de mutaciones del ADN mitocondrial, con mutaciones sesgadas o deleciones a gran escala también podrían optar por el diagnóstico prenatal. En una vía de atención reproductiva para las enfermedades del ADN mitocondrial, también deberían incluirse estos grupos.  

Está claro que, para el resto, según las directrices de la HFEA, la PNT solo debería ofrecerse si la PGT no es adecuada. Es estupendo que la PNT, como complemento a las opciones reproductivas para las enfermedades del ADNmt, parezca dar buenos resultados, ya que han nacido ocho niños sin la enfermedad. Sin embargo, sigue habiendo motivos de preocupación, ya que dos niños nacidos tras la PNT tenían una carga mutacional superior a la del portador, lo que significa que puede producirse una reversión y que podría existir el riesgo de tener hijos afectados en futuros tratamientos. Además, dos niños presentaron complicaciones médicas poco frecuentes que, según los autores, no estaban relacionadas con el tratamiento, ya que, de ser así, se habrían producido en todos los casos. No creo que esto sea cierto, ya que se producen variaciones técnicas y los donantes son diferentes. Es conveniente realizar un seguimiento cuidadoso, ya que uno de los objetivos de la aplicación clínica guiada por la HFEA es determinar si la PNT por sí sola es segura, y no solo para prevenir enfermedades del ADN mitocondrial. El debate al respecto no es muy sólido.  

Por último, una pregunta clave sin respuesta es por qué se tardó tanto en obtener estos resultados. Ocho nacimientos sin enfermedades del ADN mitocondrial en siete años se desvían en gran medida de los 150 nacimientos anuales previstos, según lo descrito por el mismo grupo en NEJM en 2015, si todas las mujeres optaran por este procedimiento. Parece que los niños nacidos son bastante recientes (solo uno tiene más de 18 meses), por lo que cabe preguntarse si hay una curva de aprendizaje, un cambio en el procedimiento o cualquier otra cosa que explique el aumento de la tasa de éxito. Sería justo debatir esto con más detalle, ya que aclararía mucho y haría más realista qué mujeres del grupo objetivo se beneficiarán de la MD. Y eso sigue siendo un mensaje positivo.

Si bien los primeros resultados clínicos son prometedores en cuanto a la reducción del nivel de ADN mitocondrial patógeno en recién nacidos, la aplicación de la transferencia pronuclear (PNT) plantea importantes cuestiones éticas y normativas que deben abordarse tanto a través de la supervisión nacional como del diálogo internacional. Desde el punto de vista de la bioética, la modificación de la línea germinal —definida como la alteración del material genético de forma que afecte a las generaciones futuras— se ha abordado con cautela desde hace mucho tiempo. Esto se debe a que implica cambios irreversibles en el genoma humano, con posibles consecuencias no solo para las personas nacidas a raíz de estas intervenciones, sino también para la comprensión que tiene la sociedad de lo que significa ser humano. 

Sin embargo, la transferencia pronuclear ocupa un lugar único en este debate. Se centra en el ADN mitocondrial, que, aunque es esencial para la producción de energía celular, contribuye relativamente poco a los rasgos tradicionalmente asociados a la identidad, como el aspecto físico, la personalidad o la inteligencia. Debido a esta influencia limitada en características fenotípicas clave, algunos consideran que la PNT es un «campo de pruebas ético» aceptable para la intervención a nivel germinal. En lugar de recurrir a la terapia génica de alto riesgo tras la aparición de una enfermedad hereditaria, el uso de la tecnología PNT para reducir la probabilidad de padecerla es una opción más aceptable desde el punto de vista ético. Ofrece una vía posible para explorar el uso responsable de las tecnologías reproductivas sin traspasar las líneas rojas que suelen trazarse en torno a la modificación del ADN nuclear. 

No obstante, la modificación del ADN mitocondrial no está exenta de complejidad ética. Aunque su función directa sea más limitada, sigue implicando cambios hereditarios y la creación de embriones con aportaciones genéticas de tres individuos: la madre y el padre previstos y un donante mitocondrial. Esto plantea cuestiones sobre la identidad, el parentesco y los derechos del niño resultante, especialmente en lo que respecta a la divulgación y la autonomía. Además, se desconocen los efectos a largo plazo de estas intervenciones sobre la salud. Para evitar una erosión gradual de las fronteras éticas, es necesario establecer procesos de revisión ética transparentes y un seguimiento clínico a largo plazo como requisitos fundamentales para cualquier país que considere el uso de la PNT. 

Desde una perspectiva clínica, las pruebas genéticas preimplantacionales (PGT) deben seguir siendo la opción de primera línea para reducir el riesgo de transmisión de enfermedades mitocondriales. La PGT es un método más consolidado y menos invasivo que permite seleccionar embriones con niveles mínimos o indetectables de ADN mitocondrial patógeno. En muchos casos, este enfoque ha demostrado su eficacia y conlleva menos incertidumbres biológicas y éticas que la PNT. Por el contrario, la PNT es un procedimiento más complejo y experimental que combina el ADN nuclear de los padres con el ADN mitocondrial de un óvulo de una donante, y puede dar lugar a menores tasas de fecundación o a una mayor pérdida embrionaria. Por lo tanto, de acuerdo con el principio de precaución en bioética, la PNT solo debe considerarse cuando la PGT no es viable o ha demostrado ser ineficaz. 

El Reino Unido es actualmente líder en la aplicación clínica de la PNT, tras haber establecido un estricto régimen de licencias y regulación a través de la Autoridad de Fertilización Humana y Embriología (HFEA). El modelo del Reino Unido refleja el compromiso de permitir el avance científico sin dejar de lado la vigilancia ética. Sin embargo, las tecnologías reproductivas como la PNT son intrínsecamente transnacionales. Si solo unos pocos países ofrecen acceso a estos procedimientos, se podría producir un «turismo reproductivo», en el que los pacientes viajan al extranjero en busca de tratamientos no regulados o menos estrictos, lo que podría socavar las normas de seguridad y las normas éticas. 

Por esta razón, se necesita urgentemente un enfoque internacional coordinado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Asociación Médica Mundial (AMM) están bien posicionadas para iniciar debates a nivel mundial y ayudar a formular directrices éticas y marcos de gobernanza comunes. Estos debates deben abarcar no solo las dimensiones científicas y médicas, sino también las implicaciones sociales, culturales y jurídicas. El establecimiento de normas éticas mínimas y mecanismos de supervisión contribuirá a garantizar que los beneficios de la PNT se persigan de manera responsable y que se preserven la equidad sanitaria mundial y la integridad ética.