Una terapia génica es eficaz a largo plazo en menores con una grave enfermedad rara

Es un trabajo de extraordinaria relevancia y alta calidad metodológica. Demuestra que la terapia génica con vector lentiviral para la deficiencia de adenosina-desaminasa (ADA-SCID) es eficaz (95 % de los pacientes) y segura, con baja toxicidad frente a la alternativa actual, el trasplante hematopoyético. La estabilidad del número de copias del vector (VCN) en los glóbulos blancos sugiere corrección de la enfermedad en las células madre, marcador clave de curación. Es la serie más amplia publicada con seguimiento prolongado (más de cinco años) requiriendo, en la mayoría de los casos, una sola infusión. 

Confirma y amplía resultados previos a corto plazo, mostrando reconstitución [de células] T, B y NK sostenida a más de siete años vista, independencia de inmunoglobulina en el 98 % de los pacientes y buenas respuestas vacunales, permitiendo, además, suspender la profilaxis antiinfecciosa. 

En seguridad, mejora claramente al tratamiento con vectores gamma-retrovirales. Los vectores lentivirales se están imponiendo precisamente por su menor riesgo de mutagénesis insercional, lo que conlleva el desarrollo de leucemia en pacientes con los antiguos vectores gamma-retrovirales. 

El uso de producto criopreservado, además del fresco, permite la fabricación centralizada y la infusión en otros centros, evitando desplazamientos a las pocas instituciones con capacidad de producción y cumplimiento de las exigencias regulatorias. 

Otra ventaja clave consiste en que, si excepcionalmente la terapia génica fallara, el paciente sigue siendo candidato a un trasplante alogénico; a la inversa, un trasplante previo impide el acceso a terapia génica.   

Las únicas limitaciones son tres y no exclusivas de esta terapia, sino de las ‘terapias génicas’ en general: en primer lugar, la necesidad de seguimiento a largo plazo a todo paciente que ha recibido una terapia celular. Para continuar, el coste y la complejidad logística del tratamiento (en términos de fabricación y financiación) en un sistema sanitario tensionado. Finalmente, la latencia hasta la reconstitución inmune del paciente (seis–doce meses), el periodo en el que persiste riesgo de infecciones y restricciones de vida diaria. Es imperativo desarrollar estrategias que aceleren esta recuperación.  

Mi conclusión es que se trata de un estudio muy relevante en una enfermedad tan infrecuente como las inmunodeficiencias combinadas graves (las denominadas del ‘niño burbuja’), este estudio consolida la terapia génica lentiviral (mediante infusión única) como opción curativa prioritaria y segura para ADA-SCID, con impacto directo en las guías de tratamiento. Las agencias reguladoras deberían priorizar su implementación allí donde sea viable, garantizando el sostenimiento de costes y la seguridad a largo plazo.

Me parece interesante. Es cierto que los autores ya habían publicado previamente un trabajo con 50 pacientes y ahora lo incrementan a 62 y se extiende el tiempo de estudio. Ellos ya habían demostrado la eficacia de la terapia génica. 

El déficit de la enzima aminodeaminasa (ADA) condiciona una inmunodeficiencia combinada severa, afectando tanto a los linfocitos T como B. Esto es por el acúmulo tóxico de unos compuestos que deberían ser modificados por esta enzima, y que al estar ausente o defectuosa no puede realizar su función. 

Los niños con este defecto son ‘niños burbuja’, ya que solo pueden sobrevivir en espacios estériles, y suelen morir de infecciones a temprana edad. 

La solución a su problema es muy compleja: 

1. Trasplante de médula ósea de una persona sana. En este caso, la idea es administrar células que lleven el gen correcto. Es un procedimiento que conlleva riesgos, necesita un tratamiento inmunosupresor, hay riesgo de infecciones, así como posibilidad de tener un rechazo injerto contra huésped, al ser un trasplante de otro individuo (alogénico). 
2. Administrar el enzima ADA de forma continua. No es siempre es eficaz y no se alcanzan los niveles adecuados para tener un sistema inmunitario completamente eficaz. 
3. Mediante el uso de virus modificados, introducir el gen que codifica para esa proteína. Se emplean las células del propio paciente, se modifican ex vivo y se vuelven a reintroducir. Esto es lo que han llevado a cabo estos autores. 

Se lleva intentando la terapia génica desde hace muchos años, inicialmente con adenovirus o híbridos lenti-adenovirus, pero se vieron algunos problemas, como casos de leucemias por haberse integrado en el ADN activando oncogenes. 

Estos investigadores han desarrollado una terapia génica con un vector lentiviral autoinactivable, que contiene un promotor de factor de elongación acortado que dirige la expresión del transgén ADA.  

Han llevado a cabo la terapia génica en 62 pacientes, con un seguimiento largo (algunos más de siete años), encontrando una buena aceptación del tratamiento, y no se han detectado efectos secundarios graves, ni tampoco desarrollo de leucemias.   

Se ha analizado de forma sistemática las copias del vector, su mantenimiento a lo largo del tiempo, la reconstitución inmunitaria, efectos secundarios. Es un trabajo muy completo. 

Las implicaciones que pueden tener es que pueda emplearse este tipo de vector viral para esta terapia génica del déficit de ADA, y para otras en el futuro. Al tener pocos efectos secundarios y que no se haya detectado la presencia de leucemias parece una terapia bastante segura, comparada con las otras previas con adenovirus o con gamma lentivirus. 

[En cuanto a posibles limitaciones] Han estudiado dos cohortes, una en EEUU y otra en Inglaterra, lo que incrementa la robustez del estudio, al haberse realizado en dos localizaciones. También hay diferencias con respecto a las células empleadas de partida, siendo de médula ósea la cohorte americana y de células madre de sangre periférica la mayoría de la cohorte inglesa. Sin embargo, no se observan diferencias importantes entre ambas cohortes. 

Colaborando con otros grupos, hubiera sido deseable tener una comparativa directa con pacientes que han recibido otro tipo de terapia génica y comparar a largo plazo los efectos secundarios, mantenimiento y reconstitución del sistema inmunitario.

Es un artículo de seguimiento a largo plazo (mínimo cinco años) de una serie de pacientes (una cohorte de California y otra de Reino Unido). Aporta evidencias de la seguridad a largo plazo de la terapia génica y, por lo tanto, es muy relevante. El ADA-SCID fue la primera inmunodeficiencia descrita donde se estableció una terapia génica. Este trabajo aporta datos de una gran seguridad y eficacia a largo plazo de este tipo de abordajes y es trasladable a otras muchas enfermedades de causa genética. 

El tratamiento actual se basa en el trasplante de médula ósea de un donante haploidéntico (HLA idéntico) y del uso de la reposición con el enzima ADA pegilado: es un tratamiento que no llega a los niveles que [este trabajo] demuestra en la serie presentada, con una supervivencia del 100 % y libre de eventos clínicos del 95 % tras un largo periodo de seguimiento. Muestran cómo la reconstitución inmunitaria es excelente, incluso con buena respuesta a vacunas y abandono de tratamientos sustitutivos con inmunoglobulinas. Los pacientes tienen que llevar un tratamiento mieloablativo de forma semejante a otros trasplantes de médula ósea, pero a dosis mucho más bajas y, por lo tanto, con menos problemas post-tratamiento. Además, de forma significativa, las células del propio paciente para realizar terapia génica fueron igual de efectivas en fresco como aquellas congeladas, lo cual facilita la manipulación con lentivirus, como es el caso, en otras instalaciones sin necesidad de desplazamientos de los pacientes. 

No veo limitaciones importantes, salvo un aspecto. La mayoría de los pacientes en la serie de California fueron diagnosticados con cribado neonatal mediante amplificación de TRECs (círculos de excisión del receptor de la célula T), mientras que en el Reino Unido fueron diagnosticados después de nacer. Aunque no se ven diferencias en cuanto a evolución postrasplante, es indudable que el cribado neonatal permite identificar estos pacientes al nacer y establecer una terapia génica dirigida como la planteada de forma planificada.

Es un artículo excelente en cuanto al número de pacientes y el seguimiento. Además, se han valorado bien todos los puntos en cuanto a eficacia clínica e inmunológica y en cuanto a seguridad. 

Completa los conocimientos que ya tenemos actualmente respecto a la terapia génica mediante lentivirus en la inmunodeficiencia combinada grave por déficit de ADA. 

Su principal implicación es poner la terapia génica como primera línea de tratamiento por delante del trasplante de progenitores en esta entidad, como ya se había propuesto, debido a sus excelentes resultados. 

No hay limitaciones importantes, aunque el riesgo de oncogenicidad por activación clonal deberá seguir siendo evaluado con un seguimiento aún más prolongado. Este punto de seguridad a largo plazo es muy importante y creo que no está suficientemente recogido en la nota de prensa.

Análisis del estudio: 62 pacientes con ADA-SCID [inmunodeficiencia combinada severa por déficit del enzima ADA] tratados entre 2012–2019 en EEUU y Reino Unido con un seguimiento medio de 7,5 años (474 años-paciente).  

Principales resultados: 

• Eficacia: supervivencia global del 100 % y supervivencia libre de eventos del 95 % (59/62) a largo plazo. (“Evento” = muerte, reinicio de reemplazo de terapia enzimática [ERT], rescate con trasplante de progenitores hematopoyéticos [TPH] alogénico o repetición de terapia génica). 
• Seguridad: sin leucoproliferación ni clonalidad dominante; integración policlonal hasta 120 meses. Sin lentivirus competente. Eventos adversos tardíos leves/moderados no relacionados.  

Fortalezas:  

• Cohorte grande y multicéntrica para una enfermedad ultrarrara, con seguimiento muy largo (≥5 años todos; media 7,5 años). 
• Consistencia entre producto fresco vs. criopreservado y entre fuentes celulares (médula ósea vs. sangre periférica movilizada), lo que indica una amplia operatividad. 
• Perfil genotóxico tranquilizador en comparación con vectores γ-retrovirales de primera generación históricos, donde se documentó la presencia de leucemias de células T asociadas a inserción cerca del oncogén LMO2.  

Debilidades del estudio y aspectos para interpretar con cautela:  

• Diseño no aleatorizado y sin un grupo control de comparación (por ejemplo, TPH alogénico con acondicionamiento menos lesivo). Posible sesgo de selección (EEUU con cribado neonatal; Reino Unido sin cribado entonces) aunque esto más bien puede enriquecer la interpretación.  
• Fracaso temprano en 3/62 (≈5%) que requerirán ERT/TPH; no hay predictores claros reportados. De todos modos, es una cifra muy baja de fracasos, por lo que se puede considerar un tratamiento de primera línea. 
• Heterogeneidad en fuente celular y formulación que, aunque pragmática, complica la inferencia causal fina (por ejemplo, dosis CD34+ mayores en Reino Unido). 
• Eventos raros tardíos: aunque no observados, el número de pacientes todavía es limitado para excluir riesgos de genotoxicidad muy infrecuentes a más de 10–15 años. 
• Traslación/comercialización: el propio trabajo subraya viabilidad comercial limitada (costes, tamaño poblacional) y necesidad de modelos alternativos de acceso.   

¿En cuántas inmunodeficiencias hay ensayos con éxito?  

• Si entendemos ‘con éxito’ como corrección clínica e inmune sostenida con vectores modernos y sin señales serias de genotoxicidad a medio plazo, hoy pueden considerarse al menos cuatro IEI [error innato de la inmunidad] con resultados sólidos:  
• ADA-SCID: este estudio confirma eficacia y seguridad sostenidas a largo plazo con LV-SIN (OS 100%, EFS 95%).  
• X-SCID (IL2RG): ensayos con lentiviurs optimizado muestran reconstitución T rápida y robusta y supervivencia del 100% en series pediátricas; la evidencia ha madurado desde 2019 y sigue positiva.  
• SCID por déficit de Artemis (DCLRE1C): corrección inmune convincente y baja toxicidad; seguimiento en extensión mantiene señales favorables.  
• Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS): seguimiento prolongado confirma beneficio clínico sostenido.    

Qué aporta para la práctica: para ADA-SCID, esta terapia génica se posiciona como terapia potencialmente curativa con menor carga de busulfán que el trasplante de progenitores hematopoyéticos, evitando alorreactividad y con evidencia funcional robusta. 

Cabe destacar que los primeros ensayos se hicieron en EEUU (ADA-SCID) y Francia (X-SCID) y ambos fueron un éxito, aunque los vectores retrovirales utilizados produjeron varios problemas (leucemias de células T). Actualmente se utilizan vectores mucho más seguros, basados en lentivirus. Sin embargo, el único tratamiento aprobado por la EMA (Strimvelis) utiliza ese tipo de vectores antiguos. 

Es importante resaltar que las últimas series publicadas para ADA-SCID, X-SCID, Artemis-SCID y WAS no muestran riesgos importantes y se han de considerar terapias seguras y fiables.  

La lástima es que no hay ningún centro en España que esté administrando estos tratamientos y, cuando se necesitan porque no hay ningún donante óptimo para hacer el trasplante de médula ósea, se tengan que enviar a Reino Unido o a Italia. Sobre todo, teniendo en cuenta que esta es una política de Estado y que debería ser responsabilidad del Ministerio de Sanidad implementarla a través de una unidad hospitalaria adecuada o en el Instituto de Salud Carlos III. De hecho, hay un grupo trabajando activamente en el CIEMAT y dirigido por el doctor Bueren, que no solo tiene una amplia experiencia en investigación sobre terapia génica; es que ha participado en un reciente artículo publicado también en NEJM este mismo año.  

La implementación de la terapia génica y hacerla accesible para nuestros pacientes infantiles, con el complemento imprescindible de la introducción de estas enfermedades en la prueba del talón (cribado neonatal) y que es algo que solo se hace en los niños catalanes, deberían ser prioridades en toda España, como ya aparece en la Estrategia Nacional sobre las Enfermedades Raras.