Reacción a "Una terapia génica es eficaz a largo plazo en menores con una grave enfermedad rara"

Análisis del estudio: 62 pacientes con ADA-SCID [inmunodeficiencia combinada severa por déficit del enzima ADA] tratados entre 2012–2019 en EEUU y Reino Unido con un seguimiento medio de 7,5 años (474 años-paciente).  

Principales resultados: 

• Eficacia: supervivencia global del 100 % y supervivencia libre de eventos del 95 % (59/62) a largo plazo. (“Evento” = muerte, reinicio de reemplazo de terapia enzimática [ERT], rescate con trasplante de progenitores hematopoyéticos [TPH] alogénico o repetición de terapia génica). 
• Seguridad: sin leucoproliferación ni clonalidad dominante; integración policlonal hasta 120 meses. Sin lentivirus competente. Eventos adversos tardíos leves/moderados no relacionados.  

Fortalezas:  

• Cohorte grande y multicéntrica para una enfermedad ultrarrara, con seguimiento muy largo (≥5 años todos; media 7,5 años). 
• Consistencia entre producto fresco vs. criopreservado y entre fuentes celulares (médula ósea vs. sangre periférica movilizada), lo que indica una amplia operatividad. 
• Perfil genotóxico tranquilizador en comparación con vectores γ-retrovirales de primera generación históricos, donde se documentó la presencia de leucemias de células T asociadas a inserción cerca del oncogén LMO2.  

Debilidades del estudio y aspectos para interpretar con cautela:  

• Diseño no aleatorizado y sin un grupo control de comparación (por ejemplo, TPH alogénico con acondicionamiento menos lesivo). Posible sesgo de selección (EEUU con cribado neonatal; Reino Unido sin cribado entonces) aunque esto más bien puede enriquecer la interpretación.  
• Fracaso temprano en 3/62 (≈5%) que requerirán ERT/TPH; no hay predictores claros reportados. De todos modos, es una cifra muy baja de fracasos, por lo que se puede considerar un tratamiento de primera línea. 
• Heterogeneidad en fuente celular y formulación que, aunque pragmática, complica la inferencia causal fina (por ejemplo, dosis CD34+ mayores en Reino Unido). 
• Eventos raros tardíos: aunque no observados, el número de pacientes todavía es limitado para excluir riesgos de genotoxicidad muy infrecuentes a más de 10–15 años. 
• Traslación/comercialización: el propio trabajo subraya viabilidad comercial limitada (costes, tamaño poblacional) y necesidad de modelos alternativos de acceso.   

¿En cuántas inmunodeficiencias hay ensayos con éxito?  

• Si entendemos ‘con éxito’ como corrección clínica e inmune sostenida con vectores modernos y sin señales serias de genotoxicidad a medio plazo, hoy pueden considerarse al menos cuatro IEI [error innato de la inmunidad] con resultados sólidos:  
• ADA-SCID: este estudio confirma eficacia y seguridad sostenidas a largo plazo con LV-SIN (OS 100%, EFS 95%).  
• X-SCID (IL2RG): ensayos con lentiviurs optimizado muestran reconstitución T rápida y robusta y supervivencia del 100% en series pediátricas; la evidencia ha madurado desde 2019 y sigue positiva.  
• SCID por déficit de Artemis (DCLRE1C): corrección inmune convincente y baja toxicidad; seguimiento en extensión mantiene señales favorables.  
• Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS): seguimiento prolongado confirma beneficio clínico sostenido.    

Qué aporta para la práctica: para ADA-SCID, esta terapia génica se posiciona como terapia potencialmente curativa con menor carga de busulfán que el trasplante de progenitores hematopoyéticos, evitando alorreactividad y con evidencia funcional robusta. 

Cabe destacar que los primeros ensayos se hicieron en EEUU (ADA-SCID) y Francia (X-SCID) y ambos fueron un éxito, aunque los vectores retrovirales utilizados produjeron varios problemas (leucemias de células T). Actualmente se utilizan vectores mucho más seguros, basados en lentivirus. Sin embargo, el único tratamiento aprobado por la EMA (Strimvelis) utiliza ese tipo de vectores antiguos. 

Es importante resaltar que las últimas series publicadas para ADA-SCID, X-SCID, Artemis-SCID y WAS no muestran riesgos importantes y se han de considerar terapias seguras y fiables.  

La lástima es que no hay ningún centro en España que esté administrando estos tratamientos y, cuando se necesitan porque no hay ningún donante óptimo para hacer el trasplante de médula ósea, se tengan que enviar a Reino Unido o a Italia. Sobre todo, teniendo en cuenta que esta es una política de Estado y que debería ser responsabilidad del Ministerio de Sanidad implementarla a través de una unidad hospitalaria adecuada o en el Instituto de Salud Carlos III. De hecho, hay un grupo trabajando activamente en el CIEMAT y dirigido por el doctor Bueren, que no solo tiene una amplia experiencia en investigación sobre terapia génica; es que ha participado en un reciente artículo publicado también en NEJM este mismo año.  

La implementación de la terapia génica y hacerla accesible para nuestros pacientes infantiles, con el complemento imprescindible de la introducción de estas enfermedades en la prueba del talón (cribado neonatal) y que es algo que solo se hace en los niños catalanes, deberían ser prioridades en toda España, como ya aparece en la Estrategia Nacional sobre las Enfermedades Raras.