Un ensayo clínico en fase 3 prueba una nueva vacuna de ARN frente a la gripe

La nueva vacuna antigripal de ARNm evaluada en este ensayo de fase 3 representa un avance relevante frente a las plataformas tradicionales. En una temporada dominada por el subtipo A, la vacuna mostró una mejora en la eficacia relativa del 34,5 % frente a una vacuna inactivada estándar y generó títulos de anticuerpos más altos para H1N1 y H3N2, además de una respuesta celular T significativamente más robusta, lo que podría traducirse en una protección más amplia y potencialmente más duradera.   

Sin embargo, la ausencia de circulación de virus B durante el estudio y el hecho de que no se cumpliera la no-inferioridad inmunológica frente a los linajes B dejan ciertos interrogantes sobre su rendimiento en temporadas con diferente composición viral.  

El coste inmunológico de este mayor rendimiento es una mayor reactogenicidad, ya visto anteriormente con la plataforma ARNm. La frecuencia de reacciones locales y sistémicas fue más alta, con fiebre en un 5,6 % de vacunados con ARNm frente a 1,7 % con la vacuna convencional, aunque en su mayoría fueron leves y transitorias. Esto puede tener un impacto considerable en la aceptación poblacional y su tolerabilidad.  

De cara al futuro, la tecnología de ARNm abre una vía prometedora hacia vacunas gripales más ágiles y potencialmente más universales. Su capacidad para inducir respuestas celulares potentes y para actualizarse rápidamente ante nuevos linajes podría modificar el paradigma de las campañas antigripales estacionales. Sin embargo, aún es necesario demostrar su consistencia interanual, su eficacia real frente a virus subtipo B y su desempeño en poblaciones de mayor riesgo no incluidas en el ensayo (mayores, embarazadas, inmunocomprometidos). 

Estamos ante un paso importante, pero todavía preliminar, hacia una nueva generación de vacunas antigripales más flexibles y con una efectividad más ambiciosa. 

Se trata de un estudio muy bien realizado que demuestra la superioridad de la vacuna de ARNm frente a la vacuna convencional, aunque, quizás como era de esperar, con una mayor reactogenicidad. Habría sido mejor compararla directamente con la vacuna de baculovirus HA, autorizada en varios países, que también se considera superior a la vacuna convencional. Asimismo, no queda claro cómo se compara esta vacuna con las vacunas convencionales mejoradas para personas mayores, con adyuvante o de dosis alta, para determinar si representa una clara ventaja.  

Es un resultado excelente para la preparación ante una pandemia, ya que sugiere que las vacunas de ARNm contra el virus de la influenza H5 serán eficaces, lo que aumenta las posibilidades de obtener vacunas rápidamente en caso de una epidemia de H5. 

El artículo presenta un trabajo de gran calidad científica, publicado en una de las revistas más prestigiosas del ámbito biomédico, The New England Journal of Medicine, reconocida por difundir estudios clínicos de alta relevancia terapéutica. En este caso, se evalúa la eficacia de una vacuna tetravalente basada en ARN mensajero (ARNm), desarrollada por Pfizer, en un ensayo clínico de fase 3 en humanos. La formulación incluye cuatro secuencias de ARNm que codifican las hemaglutininas de los virus H1N1 y H3N2 de la gripe A, así como de los linajes Yamagata y Victoria de la gripe B.  

La eficacia de esta vacuna se compara con la de la vacuna convencional actualmente utilizada, que contiene hemaglutininas purificadas de los mismos cuatro virus. El estudio analiza la capacidad de prevenir la infección, inducir anticuerpos específicos frente a los virus estacionales de influenza y estimular la inmunidad celular mediada por linfocitos T, además de cuantificar los efectos adversos a la vacunación.  

Los resultados son prometedores, aunque limitados a una población de 18 a 64 años, grupo con menor riesgo de complicaciones graves por influenza en comparación con adultos mayores, especialmente los mayores de 75 años. El estudio se enmarca en la competencia tecnológica entre compañías como Moderna y Pfizer por desarrollar vacunas más eficaces frente a la gripe. 

La formulación basada en ARNm muestra una mayor reactogenicidad, es decir, una frecuencia más alta de síntomas leves o moderados tras la vacunación, en comparación con la vacuna convencional. No se aportan datos concluyentes sobre su capacidad para prevenir enfermedad respiratoria aguda grave ni sobre su eficacia a largo plazo (más de un año), aunque se reconoce el avance en protección frente a influenza A y se señalan las limitaciones en cobertura frente a influenza B y en tolerabilidad. 

La vacuna propuesta ofrece una mejora significativa en la respuesta inmunitaria, tanto humoral (anticuerpos) como celular (linfocitos T), respecto a las vacunas inactivadas actualmente empleadas en campañas estacionales. Aunque la protección frente a la infección aún tiene margen de mejora, la plataforma ARNm permite una mayor flexibilidad y rapidez en el diseño y producción de vacunas, introducción y modificación de antígenos, lo que representa una ventaja estratégica frente a las formulaciones convencionales, que requieren procesos más complejos y prolongados.  

[En cuanto a posibles limitaciones] La mayor reactogenicidad observada podría afectar la aceptación pública, especialmente en el contexto de vacunaciones anuales. Además, el estudio no aporta datos sobre la eficacia en la prevención de enfermedad grave ni sobre su desempeño en grupos de riesgo como niños pequeños y personas mayores. La ausencia de estos datos limita la extrapolación de los resultados a poblaciones vulnerables. Sería esperable también una mejora en la eficacia, pero hay que probarlo. 

Si se logra reducir la reactogenicidad sin comprometer la eficacia, esta vacuna podría convertirse en una alternativa viable a las formulaciones actuales. Asimismo, la inclusión de ARNm que codifique otras proteínas virales, como la neuraminidasa, podría ampliar la cobertura inmunológica y mejorar el perfil protector de futuras versiones.

Este estudio compara una vacuna de ARN frente a las cepas A (A/H3N2), A (A/H1N1), B (B/Yamagata) y B (B/Victoria) con una vacuna comercial que contiene virus inactivos de estas 4 cepas de gripe (influenza). 

Lo que demuestra el estudio es que la vacuna de ARN no induce menos respuesta que la vacuna convencional y es superior en la protección a corto plazo.  Sin embargo, induce mayor reactogenicidad, con efectos tales como fatiga, fiebre, dolor de cabeza o dolor en la zona de inyección, superiores a lo encontrado con la vacuna control.  

Han incluido un gran número de participantes en este ensayo de fase III, pero los resultados de eficacia para ambas vacunas para evitar infección fueron modestos, con una eficacia relativa del 35,8 % a los siete días tras la vacunación, y similar a los 14 días tras vacunación. En la Figura 1 se indica una eficacia relativa de la vacuna del 34,5 %, aunque superior para la vacuna de RNA que para la de virus inactivados. En el análisis al finalizar la estación de gripe, la eficacia relativa de la vacuna fue del 28,7 %, que es una eficacia muy modesta.  

Han llevado a cabo estudios de respuesta celular con análisis de producción de interferón gamma, tanto por linfocitos CD4+ como CD8+, observándose mayor respuesta que la alcanzada por los virus inactivos de la vacuna comercial, sobre todo para los linfocitos T helper, mientras que para los linfocitos CD8+, dos cepas A no indujeron buena respuesta celular CD8+.  

Análisis pormenorizado:  

1. El estudio de la respuesta inmunitaria es a corto plazo, con un periodo de 130 días para analizar casos de infección, pero el estudio de la respuesta inmunitaria y la capacidad neutralizante de la hemaglutinina se hizo pronto tras la inoculación de la vacuna.  
2. De las cuatro cepas estudiadas (dos de A y dos de B), la Yamagata no circula desde hace ya unos años, y, de hecho, la OMS recomendó en septiembre de 2023 no incluirla en las vacunas, recomendando que se produjeran vacunas trivalentes con solo 3 cepas (2 de A y una de B).  
3. Es interesante destacar que la respuesta que se obtiene frente a la cepa B (B/Victoria) en relación con la capacidad de neutralización de hemaglutinina y seroconversión es muy baja con la vacuna de ARN, comparada con la vacuna control comercial.  
4. Se han estudiado voluntarios de 18-64 años, con un sistema inmunitario más potente que los mayores de 65 años, que son a los que este tipo de vacunas se debería dirigir. La escasa protección que induce esta vacuna indica que, o bien las secuencias incluidas en la vacuna no correspondieron con las cepas que produjeron la infección, o que la vacuna no ejerce buena respuesta inmunitaria.  
5. Esta nueva vacuna de ARN se ha comparado con otra vacuna comercial, no con placebo, lo que lleva a estudiar eficacia relativa y no absoluta, como los propios autores indican como una limitación de su estudio, pero, por otra parte, es muy interesante tener un estudio comparativo de dos vacunas. 
6. Este tipo de vacuna puede producirse en un menor tiempo que las vacunas tradicionales, pero debería centrarse en la población diana más vulnerable. Una eficacia [relativa] de un 28,7 % tiene un amplio margen de mejora.  
7. No se han estudiado tampoco las respuestas en niños, otra población muy vulnerable a la gripe.  
8. La mayor reactogenicidad en una vacuna que previsiblemente se debería poner anualmente, dependiendo del cambio de las cepas que van circulando, puede ser un problema para la población de cara a aceptarla.