Un fármaco elimina cánceres agresivos en un pequeño ensayo clínico

Los anticuerpos inmunoestimuladores representan una prometedora estrategia para incrementar las tasas de respuesta a la inmunoterapia. No obstante, la mayoría de los enfoques evaluados hasta ahora se han visto limitados por toxicidades severas. Este estudio presenta un nuevo formato de anticuerpo inmunoestimulador 'agonista de CD40' (denominado 2141-V11) diseñado para unirse de forma optimizada al receptor inhibidor del fragmento Fc del anticuerpo (denominado FcγRIIB) y administrado directamente dentro del tumor (intratumoral). Esta vía de administración reduce la toxicidad sistémica observada con anteriores formatos de anticuerpos agonistas de CD40 y potencia la activación local de células dendríticas y linfocitos T.  

En un ensayo de fase 1 con 12 pacientes con tumores sólidos avanzados, 2141-V11 mostró un perfil de seguridad favorable y actividad antitumoral preliminar. Se observaron reducciones tumorales en el 50 % de los pacientes y dos respuestas completas (melanoma y cáncer de mama). El tratamiento también indujo regresión de lesiones no inyectadas, asociada a activación sistémica de linfocitos T CD8+. 

El trabajo presenta una base mecanística muy sólida empleando ratones transgénicos CD40/FcγRs humanizados. 

La estrategia podría aplicarse a distintos tipos tumorales, especialmente aquellos accesibles para inyección local (piel, ganglios linfáticos, vejiga, mama). La capacidad de inducir estructuras linfoides terciarias (TLS) y activar linfocitos T CD8⁺ podría ser sinérgica o potencial el efecto de los anticuerpos bloqueadores de puntos de control, vacunas contra el cáncer u otras estrategias terapéuticas. 

Las principales limitaciones son el tamaño reducido de la muestra y la heterogeneidad de los tipos tumorales, lo que limita la robustez y generalización de las señales de eficacia. No se alcanzó la dosis máxima tolerada, por lo que la dosis óptima para fase 2 aún no está definida. Además, la necesidad de lesiones accesibles para inyección restringe su aplicabilidad a ciertos pacientes. Aunque la formación de TLS se correlaciona con la respuesta, se desconocen los determinantes precisos de su inducción y su variabilidad según el tipo tumoral. Se requiere un seguimiento más largo para confirmar la durabilidad de las respuestas y definir biomarcadores que permitan seleccionar mejor a los pacientes.