Analia Bortolozzi
Científica titular en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB–CSIC), investigadora principal en el CIBERSAM y responsable del grupo de Neurofarmacología de Sistemas en el IDIBAPS–Fundació Clínic
Se trata de un estudio que ofrece algo de esperanza para los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), extensible a otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer o trastornos neurológicos como tumores cerebrales o epilepsia.
En la actualidad, la EP afecta aproximadamente a 6 millones de personas en todo el mundo, una cifra que se espera que aumente de forma gradual y continua en las próximas décadas debido a las tendencias de envejecimiento global. La etiología de la EP aún no se ha identificado, y a pesar de los enormes esfuerzos en investigación, hasta ahora no se ha conseguido un tratamiento eficaz para detener o ralentizar la progresión de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas.
Sin embargo, en los últimos años, la terapia génica se ha mostrado como una terapia prometedora que puede proporcionar la expresión a largo plazo de proteínas terapéuticas. El virus adenoasociado (AAV) es el vector viral más utilizado para administrar secuencias de ADN complementario que codifican genes implicados en la patología de la EP. El objetivo de las terapias génicas en la EP es aumentar la biodisponibilidad de la dopamina en la vía nigroestriatal mediante la mejora directa de las proteínas implicadas en la producción de dopamina o promover la salud de las neuronas dopaminérgicas mediante el mantenimiento y la restauración de los factores neurotróficos.
Para lograrlo, los ensayos de terapia génica necesitan que los vectores AAV se administren por vía intratecal (administración de un fármaco directamente en el espacio subaracnoideo) o intracerebral para evitar la barrera hematoencefálica, lo que representa un factor crítico limitante. De hecho, los primeros ensayos clínicos de terapia génica no fueron exitosos, y esto se debió comúnmente a volúmenes conservadores, lo que resultó en una cobertura subóptima del putamen (el putamen es la región cerebral más afectada por la denervación dopaminérgica en la EP).
Por lo tanto, este estudio representa un avance importante para mejorar la distribución de los vectores AAV dentro de la región cerebral diana, además de utilizar la administración intravenosa de los mismos tras la apertura de la barrera hematoencefálica mediante LIFU (del inglés low-intensity focused ultrasound).
Recientemente, se ha demostrado que los ultrasonidos focalizados de baja intensidad (LIFU) combinados con microburbujas que circulan por vía intravenosa pueden aplicarse de forma segura para abrir de modo reversible y temporalmente la barrera hematoencefálica. El equipo del Dr. Obeso es pionero en utilizar esta metodología en un estudio piloto en el que participaron pacientes con párkinson y demencia, demostrando que el procedimiento es factible y bien tolerado, sin acontecimientos adversos graves.
En esta oportunidad, el grupo de investigación da un paso más e informa de modo exitoso en monos y tres pacientes que LIFU puede convertirse en una herramienta segura y menos invasiva para facilitar la administración de terapia génica y otras posibles moléculas como inmunoterapia. El estudio muestra que la administración sistémica de los vectores AAV tras la apertura de la barrera hematoencefálica en más de una región cerebral relevante para la EP da lugar a la expresión de proteínas neuronales y, por consiguiente, a una posible activación de estas regiones cerebrales.
A pesar de sus ventajas y posibilidades de tratamiento, LIFU tiene su parte de desafíos. Aunque una mejor penetración de la barrera hematoencefálica es una gran ayuda para la administración de fármacos, incluida la terapia génica, aumenta el riesgo de que entren en el cerebro sustancias no deseadas, como cuerpos extraños y agentes inflamatorios.
De hecho, los mismos autores reportaron que uno de los monos mostró respuestas inflamatorias en el tejido cerebral un mes después de la aplicación de LIFU. Por lo tanto, es importante tener en consideración las respuestas tisulares que se observan tras el LIFU, como edema localizado, hemorragia, isquemia y activación glial. También es necesaria una mayor comprensión de los riesgos asociados a la administración de microburbujas por vía intravenosa. Al igual que ocurre con cualquier enfoque terapéutico nuevo, la investigación exhaustiva es fundamental para seguir mejorando la terapia, ampliar sus aplicaciones y determinar sus efectos a largo plazo.