Ignacio Melero
Catedrático de Inmunología de la Universidad de Navarra, investigador del CIMA y codirector del departamento de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra
Estos artículos presentan investigaciones preclínicas extraordinariamente interesantes. Describen la prueba de concepto sobre cómo poner un control remoto a los linfocitos que se utilizan en terapia celular adoptiva. La idea es poder controlar farmacológicamente la expresión de factores que aumentan su función pero que suponen un riesgo, puesto que pueden ser tóxicos.
En uno de los artículos la técnica consiste en controlar la función de genes clave con factores de transcripción artificiales. El diseño se basa en partes de controladores conocidos de la expresión génica, pero se han modificado sus propiedades para hacerlos sensibles a la modulación con fármacos de uso clínico. Se trata un mecano de piezas inteligente y controlable desde el exterior con fármacos para controlar con precisión el nivel de la expresión de algunos genes que son beneficiosos para la función antitumoral. Incluso algunas piezas se han optimizado y cambiado su encaje con genes de interés. Es un precioso ejemplo de virtuosismo tecnológico.
El segundo sistema se basa en receptores de membrana que, al encontrar su ligando, activan un factor de transcripción (proteína que controla en el núcleo la expresión de genes que responden a ese factor de transcripción). Como ejemplo controlan la expresión del gen de la de interleukina-2 y comprueban que, sorprendentemente, funciona mucho mejor en estos sistemas cuando la producen los propios linfocitos T de forma controlada.
El concepto comprobado experimentalmente es muy prometedor. Estos artículos concluyen que se puede hacer. Las ideas están patentadas pero la traslación a la clínica necesita de bastante desarrollo y optimización. Poder disponer de un control remoto farmacológico es sin duda útil. Hasta ahora lo único disponible en este sentido era poner genes suicidas controlados farmacológicamente para eliminar los linfocitos CAR si algo iba rematadamente mal en el paciente. Modular la función para incrementarla, pero de modo controlado, es una vía que podría conducir a lograr terapias celulares adoptivas eficaces frente a tumores sólidos, llevando la eficacia del tratamiento más allá de los tumores hematológicos (las terapias CAR son frecuentemente eficaces en la clínica solamente frente a leucemias y linfomas B, así como frente al mieloma múltiple).