Juan Fortea
Director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y director de la Unidad Alzheimer en la Fundació Catalana Síndrome de Down
El estudio que presentan está muy bien diseñado y tiene una justificación muy clara, ya que es una continuación natural de estudios previos del grupo que habían demostrado el papel protector del gen en homocigosis. Ahora demuestran que el alelo APOE3 Christchurch en heterocigosis también es protector para la manifestación clínica del alzhéimer. Este estudio se beneficia de la mayor cohorte del mundo de portadores de mutaciones en PSEN1, en concreto de la mutación E280A que es causa de una enfermedad de Alzheimer autosómico dominante (ADAD por sus siglas en inglés) de inicio presenil (edad de síntomas a los 48 años). La ADAD, pese a su rareza, ha sido muy estudiada debido a que ofrece oportunidades únicas para el estudio de la fisiopatología de la enfermedad de alzhéimer, fundamentalmente debido a su penetrancia completa y a una edad predecible para el inicio de los síntomas. Sin embargo, existe una variabilidad en la edad de inicio debida a factores genéticos y ambientales. Este estudio demuestra que el APOE3 Christchurch es un factor genético protector.
El estudio complementa los estudios previos del grupo de un portador del alelo APOE3 Christchurch en homocigosis en el que la edad de inicio de síntomas fue más de 20 años más tarde. Ahora muestran un papel protector más modesto del alelo en heterocigosis, sugiriendo una dosis respuesta del factor protector. Al provenir además de una cohorte muy bien estudiada, el estudio muestra que esta mutación afecta más al acúmulo de tau y retrasa los síntomas más que afectar al acúmulo del amiloide que se sigue dando, sugiriendo un efecto más tardío dentro de la cascada del amiloide.
Una limitación del estudio es el tamaño relativamente pequeño de los portadores del APOE3 Christchurch que además provienen de una misma familia extendida (un efecto fundador que justifica un número relativamente elevado de portadores en una zona geográfica concreta). Esto quiere decir que se necesitan estudios en poblaciones más diversas y, posiblemente en otras poblaciones como el síndrome de Down para validar la magnitud del efecto protector conferido por esta variante. Además, este estudio, pese a la relevancia de los datos mencionados en biomarcadores no ofrece datos sobre los mecanismos biológicos que confieren protección. Esto es esencial para poder desarrollar en un futuro terapias protectoras basadas en estos hallazgos.