Jordi Pérez-Tur
Investigador científico de Organismo Público de Investigación (OPI) en el Institut de Biomedicina de València del CSIC
Tras 20 años sin grandes avances en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), parece que empieza a abrirse paso una cierta esperanza. El uso de anticuerpos monoclonales contra el péptido amiloide supone un primer, y pequeño paso, hacia la obtención de tratamientos efectivos contra esta enfermedad.
Primero, las advertencias. Este tratamiento se ha demostrado que tiene cierta eficacia siempre que se administre a individuos en etapas iniciales de la enfermedad o con un diagnóstico de deterioro cognitivo leve, una forma clínica que en muchos casos supone una etapa anterior a la propia enfermedad de alzhéimer y que, además, no porten ninguna copia del alelo E4 en el gen de la APOE o, como máximo, sean heterozigotos para este alelo, es decir, sean portadores de una única copia. Es decir, se trata de un tratamiento que ofrece su máximo beneficio en aquellos casos muy iniciales de la enfermedad y en un subgrupo de aquellos que la sufren. Teniendo en cuenta la elevada frecuencia de portadores de 2 copias del alelo E4 que se da en esta condición, es evidente que no estamos ante un tratamiento disruptivo. Sin embargo, es una novedad muy necesaria, esperada y bienvenida.
Hace ya 25 años que se empezaron a tratar modelos experimentales de la EA con anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide, el componente principal de un tipo de lesiones que se observan en el cerebro de pacientes. En esos modelos, los resultados fueron espectaculares. Las lesiones desaparecían con el paso del tiempo y los animales tratados mejoraban su desempeño en pruebas de memoria. Sin embargo, esos resultados no se trasladaron de manera inmediata a los seres humanos. Ha sido necesario trabajar intensamente en el laboratorio para obtener formulaciones que tengan una eficacia suficiente como para obtener la aprobación de agencias reguladoras de varios países del mundo, incluyendo la europea, aunque con las condiciones indicadas antes.
Ahora bien, hace pocos meses (julio de 2024) la Agencia Europea del Medicamento denegó la aprobación del uso de este mismo anticuerpo para el tratamiento de la EA. ¿Por qué ahora se admite su uso? Simplemente, porque entonces se perseguía su uso en todos los pacientes en etapas iniciales de la enfermedad y se vio que este tratamiento perjudicaba más que beneficiaba al conjunto de pacientes ya que se observó un aumento significativo en la aparición de edemas o hemorragias cerebrales en el grupo que usaba el anticuerpo. Es decir, el beneficio observado en cuanto a la progresión de la EA era menor que el riesgo de aparición de síntomas severos asociados al tratamiento, no a la enfermedad.
En un análisis posterior, las empresas farmacéuticas promotoras del tratamiento (Eisai y Biogen), vieron cómo este era más efectivo en un subgrupo de pacientes (aquellos con una o ninguna copia del alelo E4 en el gen de la APOE). Esta nueva forma de ver los datos, ha permitido ahora que se apruebe el tratamiento con los condicionantes antes señalados: enfermos en etapas iniciales o con un diagnóstico de deterioro cognitivo leve y que sean portadores de, como máximo, una copia del alelo E4. Dicho esto, la efectividad del tratamiento, en contra de lo que podría pensarse, no reside en que se detenga o revierta la enfermedad. El efecto que se consigue es ralentizar el avance de la misma durante, al menos, los 18 meses que han durado los ensayos clínicos estudiados para la aprobación del uso del lequembi como tratamiento frente a la EA.
Este tratamiento, por otra parte, requiere de un seguimiento intensivo y tiene una administración que implica la necesidad de que el paciente se encuentre cerca de un centro que pueda llevar a cabo ese seguimiento antes, durante y después del tratamiento. Esto abre también una discusión acerca de cómo asegurar el acceso al mismo a todos aquellos pacientes que podrían beneficiarse del mismo. No en todos los lugares, los pacientes pueden tener acceso a pruebas tan sencillas como el genotipado del gen APOE para saber si son candidatos a recibir el tratamiento. A partir de este punto, repito, el más sencillo a considerar desde el punto de vista técnico, podemos ver claramente cómo es necesario que se establezcan mecanismos que permitan que el tratamiento llegue a todos aquellos pacientes que puedan beneficiarse de él sin que el código postal sea un factor limitante en esta decisión.
En resumen, nos encontramos en un momento esperanzador por cuanto existe ya un tratamiento que permite un cierto enlentecimiento en el avance de una enfermedad tan compleja como la EA y que refuerza la opinión que muchos investigadores han defendido durante mucho tiempo: que el péptido amiloide es un buen candidato para el desarrollo de terapias. Si bien los resultados son poco espectaculares, dado que no se revierte el proceso sino que se enlentece, sí supone un paso importante en esa dirección. Esperemos que se continúe avanzando en este camino sin que esto implique que se abandonen otras investigaciones basadas en hipótesis alternativas a la de la cascada amiloide y que también pueden contribuir a mejorar el arsenal terapéutico del que dispongamos en un futuro esperemos que más próximo que lejano. La complejidad de la enfermedad, reflejo de los procesos patológicos que se inician décadas antes de que se manifiesten los primeros síntomas, muy posiblemente solo podrá resolverse con tratamientos igualmente complejos y que impliquen a varias de las moléculas que están relacionadas con la enfermedad.