Reacción a "Reacciones: la revista ‘Science’ elige los fármacos contra la obesidad como el avance del año 2023"

Hace ya casi dos décadas (desde el año 2005) que la familia de los análogos de GLP-1 se usa para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen, además, obesidad (IMC>30kg/m²). A lo largo de los años se han usado varias moléculas que pertenecen a esta familia (exenatida, liraglutida, dulaglutida, semaglutida), con efectos comunes en general de la familia (potencia en el control de la diabetes), pero con algunos efectos distintos, molécula-dependientes, como por ejemplo la potencia en la reducción de peso corporal. A partir de allí se ha abierto una nueva línea de estudios clínicos para evaluar el rol de estos fármacos en la obesidad sin diabetes asociada, dados sus efectos principalmente a nivel cerebral de control de apetito y de tubo digestivo (hacen que el estómago se vacíe de forma más lenta), entre otros efectos a nivel de órganos periféricos (como por ejemplo el hígado, riñón y corazón). Actualmente los análogos de GLP-1 aprobados para el tratamiento de la obesidad, tanto en adultos como en adolescentes (>12 años de edad) son la liraglutida y la semaglutida. Sin duda alguna que la semaglutida (Weygovy) es con diferencia más potente, pudiendo ver pérdidas de peso corporal de aproximadamente 15 % del peso total, un porcentaje histórico que no se había alcanzado nunca con medicamentos, salvo con la cirugía bariátrica (la cirugía conocida más ampliamente como “reducción de estómago”, aunque es más compleja que esto). Es importante destacar que estas moléculas no solamente tienen efecto sobre el peso, sino que han mostrado efecto protector cardiovascular (estudio SELECT) y renal (estudio FLOW), así como a nivel de hígado graso, que son unas de las complicaciones más importantes de la obesidad. 

Hoy en día sabemos que la obesidad no es una enfermedad moral, no depende de la fuerza de voluntad de la persona que la sufre, sino que es una enfermedad crónica y recurrente, con una elevada mortalidad cardiovascular, cáncer y enfermedades asociadas, basada en exceso de tejido graso que tiene efectos negativos en la salud. Este exceso de tejido graso puede ser causado por genética, factores biológicos (como alteraciones hormonales, etc.), psicológicos, ambientales, socioeconómicos, todos ellos llevando a alteraciones en el control de apetito (bajo control de hormonas a nivel de cerebro, que vienen del intestino, como el GLP-1; o del tejido graso, como la leptina, etc.) y el metabolismo (baja capacidad que quemar calorías, relacionada con la genética, masa muscular, genética, etc.). 

Es importante destacar también que, principalmente a raíz de los estudios realizados para explicar las respuestas a la cirugía bariátrica (>20% de peso corporal total perdido), los científicos hemos aprendido más sobre la respuesta y los efectos de los péptidos intestinales estimulados por nutrientes (GLP-1, GIP, glucagón) en los pacientes con obesidad y esto, junto con el desarrollo de la inteligencia artificial, ha permitido poder desarrollar en pocos años una amplia batería de medicamentos para obesidad, basados en combinaciones de agonistas de estos péptidos. La mayoría están en fase de ensayos clínicos, pero hay uno, Tirzepatida, que es un agonista dual GLP-1+ GIP que ha mostrado pérdidas de peso de >20 % en personas con obesidad, debido a los efectos combinados de los dos, GLP1 y GIP. Tirzepatida está aprobado por ahora para diabetes tipo 2 con obesidad, y está en vía de aprobación para obesidad. En fases finales de ensayo clínico están los triples agonistas (GLP-1+GIP+Glucagon) que muestran una potencia de pérdida de peso de aproximadamente el 25 % del peso total, agonistas dobles GLP-1+ Glucagón, etc. 

Una de las preguntas más importantes es cuánto tiene que durar el tratamiento. Y esta pregunta, de hecho, no tendría ni que existir si no fuera por la creencia de que la obesidad es una condición del estilo de vida, provocada por malos hábitos y por la falta de voluntad de las personas. Nadie se pregunta cuándo se le retira la medicación a un paciente con diabetes o con cáncer. Al final, la obesidad es una enfermedad crónica, con múltiples causas, con alteraciones biológicas complejas que necesita tratamiento crónico. Además, también tenemos que aprender a manejar estos nuevos medicamentos tan potentes no solo en pérdida de peso, pero también en remisión de comorbilidades. Según los datos recientes, parece que, tras varios años de tratamiento, al retirar los análogos de GLP-1 aparece una ganancia ponderal, pero en menor medida y no se recupera todo el peso perdido, indicando que de alguna manera estos fármacos tienen el potencial de reequilibrar la biología. De todas formas, son datos muy preliminares, más hipótesis por ampliar y demostrar. 

Nos quedan por definir muchos aspectos, siendo uno de ellos la capacidad de fenotipar a nuestros pacientes con obesidad y ver cuál es el tratamiento más adecuado para cada caso en concreto. 

Es posible que en el próximo año el premio al descubrimiento del año se otorgue a los fármacos análogos de péptidos intestinales y no solo a los análogos de GLP-1 que, a pesar de ser ahora los más potentes, se verán superados en potencia por las combinaciones tipo agonistas duales, triples, etc.